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星言星语与星月(216):克隆鱼的故事

已有 894 次阅读 2022-10-29 21:46 |个人分类:读书笔记|系统分类:科研笔记

1997年,英国上映了一部名为《克隆人》的电影,一度成为大街小巷的热议。在那个科学并不发达的年代,“克隆”总给人一种新鲜而神秘的感觉。其实早在上世纪50年代,就已经有人开展了相关胚胎发育的工作,中国克隆之父童第周就是最杰出的代表,没有之一。

上世纪70年代,著名画家吴作人作了一幅《睡莲金鱼图》,画中一条金鱼与众不同:金鱼身,鲫鱼尾。这条鱼的诞生,见证了生命科学的奇迹,人们用童第周的名字命名它——童鱼。他的画来自于童第周的论文插图(图1),赵朴初为“童鱼”题诗三首,此为其一:


图1  童鱼(来自论文“细胞质对细胞核的活动和遗传性状表现的作用”插图)

异种何来首尾殊,画师笑答是童鱼。

他年破壁飞腾去,驱遣风雷不怪渠。

这项克隆技术对于当时来讲有多重要呢?童第周学生陈大元教授说:“过去我们培养一个优良品种,要经过好多年,......过去要一二十年才能培养个好的品种,现在一次性就能。”

那么,让我们回到上世纪50年代。曾经在30年代跟随比利时布鲁塞尔大学著名胚胎学家布拉舍、达克从事硕博士研究的童第周,已经担任山东大学副校长。通过对文昌鱼的系列研究,他对胚胎产生与发育过程中细胞核与细胞质的相容性问题抱有极大的兴趣:是否仅仅细胞核包含了个体发育所必须的全部遗传物质?如果一个物种的卵核被其他物种的细胞核所代替的话,将会发生什么?而此前的生物遗传学认为,细胞质对遗传不起作用,童第周恰恰有不同想法。

1952年,当童第周读到 Briggs和 King刚刚发表的关于在两栖动物上进行细胞核移植的文章时,他认识到卵细胞核的显微操作可能会为自己的学术思考找到答案。那时候的研究条件非常落后,童第周与他的学生们在经历了数年的不懈努力和无数次的失败后,成功地创立了自己的显微操作体系,虽然简陋但方便易用(图2)。


图2  自行研制的显微操作系统(来自论文“鱼类细胞核的移植”插图)

1961年,童第周独辟蹊径,选择了各种鱼类作为实验材料。鱼的胚胎细胞比较小,也很脆弱,在操作上难度很大。但有幸的是,童第周在比利时留学的时候,就练就了一双灵巧的手,做过很多高难度的实验,并写出了优秀的论文。此后,学生们每天赶到实验室总能看到童第周的身影,他端坐在显微镜前,成为了实验室里“亮丽的风景线”。这位60岁的老人,显微镜下他的手依然灵巧,在微小的鱼卵上,准确而娴熟地操作着(图3)。

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图3  童第周院士在实验研究中

他们将金鱼核移人去核的螃皱鱼卵,发育的胚胎为螃皱鱼性状。随后,又将鲤鱼核移入去核的鲫鱼卵,从而产生了世界上了第一群克隆鱼。这些克隆鱼非常健康,它们完成了完整的个体发育期,在水中畅游,并最终产生了后代。这是鱼类克隆的开山之作,成就取得于1963年,童第周在论文中将其称为“核移植鱼”,比1997年英国多利羊的出生早了整整34年。遗憾的是,由于实验结果只用中文发表,甚至连英文摘要也没有,这项研究的重大科学意义并没被国际科学界所关注和认识。

1972年,从事核酸研究的美籍华人科学家牛满江回国探亲,他拜访了鼎鼎大名的童第周。两位生物学家一见如故,进一步验证童第周科学假说的合作开始了。

在童第周领导下,涉及多家单位的实验小组成立,他们从鲫鱼成熟卵子细胞质内提取了信息核糖核酸(mRNA),并将其注射到双尾金鱼的受精卵中,然后精心培养和观察。这批特异的金鱼卵一天天长大,孵出了小鱼苗。不久,他们惊喜地发现,一些金鱼出现了奇妙的变化:在发育成长的320条幼鱼中,有106条由双尾变成了单尾,金鱼表现出鲫鱼的尾鳍性状。随后,他们又从鲤鱼的成熟卵子细胞质内提取mRNA,注射到双尾金鱼的受精卵中,结果实验组共2890条幼鱼中,644条变成了单尾。接下来,童第周和牛满江以两栖动物蝾螈和金鱼进行实验,将蝾螈细胞质中提取出的核酸注射到金鱼受精卵当中,结果有的鱼像小蝾螈一样,长出了平衡器。

这说明,从鲫鱼、鲤鱼、蝾螈卵中提取的核酸对改变金鱼的遗传性状起到了明显作用,提示并不只是细胞核控制生物的遗传性状。实验的成功,证实了童第周的设想,为鱼类的种间克隆开辟了新的方向。

童第周于1979年3月不幸去世,但是他所开创的“克隆鱼”事业却得到进一步发展。此后,他的学生严绍颐和朱作言等人又将鲫鱼的细胞核移植到鲤鱼去核的卵子中,也获得成功。继而,他们在草鱼和武昌鱼之间进行细胞核移植,均获成功,进一步证实不同种的生物间也可成功进行细胞核移植。正如朱作言所说,“童第周领导的研究大大突破了西方学者用青蛙实验所得到的结果,突破了物种之间的禁区。”

1981年,中科院水生生物研究所的一个研究小组将成年三倍体鲫鱼的肾脏细胞核移植到二倍体鲫鱼去核的卵子中,获得了三倍体的克隆鱼,并发育成成体,证明成年鱼的体细胞也可以去分化和再程序化,具有发育成个体的全能性。这是世界上第一次报道的体细胞克隆动物,“证明了成年细胞也可以去分化和再程序化,但是很可惜,当时没有得到更多的认可,直到 1996年英国体细胞克隆羊多利出生时才掀起一场轩然大波。”(朱作言语)

严绍颐用中英文撰写了《鱼类的克隆——核质》一书,作为“国际生物学联合会”丛书之一,1998年由香港文化教育出版社出版并在全球发行。日本著名发育生物学家岗田节人在本书的序中写道:

“已故童第周教授是将细胞核移植研究应用于鱼类的伟大先驱。本书的作者严绍颐和他的同事们确立了技术并继承了这一伟大传统,他们在中国现代史中最困难的时期,继续长期地用细胞核移植法为鱼类胚胎学作出很大贡献,特别是在核质杂种鱼方面。”“这些都是真正独创性的工作。感谢本书为国际读者们提供了一个很好的机会得以浏览这一高度创造性的研究。特别是有关种间核质杂鱼的结果,可能会引起一些争论,但这是很好的事,因为许多生物学家还不知道有这样重要的工作。在鱼类中进行细胞核移植应当给以更高评价。”

往事如烟,但童第周敢想敢干水滴穿的精神,为今天的鱼类杂交、生物改良奠定了基础。

附:经张老师提示,查赵朴初诗作及书法如下:

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行书  题吴作人画赠童第周金鱼图诗轴

此作缘起于童第周与牛满江合作,将金鱼与鲫鱼的基因配合,产生了新品种的金鱼,标志着生物学的一大成就。擅长画金鱼的吴作人画了《金鱼图》赠童第周。1975年,童第周、叶毓芬夫妇携此图求赵朴初题跋,至1977年才题就,而叶女士已经去世。其后,张伯驹又为此图题诗,乃和赵朴初诗。1987年,潘素女士将张伯驹诗稿请王益知送给赵朴初。赵朴初有感于童、张二位先生均已作古,遂录前诗,并题原委于张伯驹手稿四周。



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