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[转载]《自然》:把“癌王”逆转成囊肿,科学家可能找到了关键钥匙

已有 700 次阅读 2022-7-20 21:22 |个人分类:临床研习|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:奇点网,2022-07-19 03:13

已经2022年了,胰腺癌还是当之无愧的“癌王”。

今年年初,美国癌症学会发布的最新数据显示:美国胰腺癌患者的5年生存率是11%[1]。也就是说,在美国每十个胰腺癌患者,仅有一名患者能存活5年及以上。

胰腺癌之所以如此凶残,很大一部分原因还是发病隐匿,大多数患者发现即晚期。

就在上个月,由约翰·霍普金斯大学胰腺癌中心团队主持开展的一项研究发现:通过筛查确诊的胰腺癌,多数在I期就被确诊,这些患者的5年生存率能达到73.3%,中位总生存期近10年;而在筛查之外确诊的胰腺癌患者,绝大部分是晚期,中位总生存期只有1.5年。

因此,要想摘除胰腺癌的“王冠”,关键在于早发现早治疗。然而,早发现真的不容易,要不然也不至于到2022年了5年生存率还只有11%[1]。

那么我们能不能换个思路:如果早发现太难,我们能不能让“时光倒流”,把晚期胰腺癌打回早期呢?

这确实是一个大胆的想法。

让人没想到的是,由英国伦敦癌症研究所Axel Behrens领衔的研究团队,可能真的找到了让“时光倒流”的方法。

近日,Behrens领衔的团队在顶级期刊《自然》发表重要研究成果[3],他们发现一个名为GREM1的蛋白对胰腺癌非常重要。如果GREM1失活,胰腺上皮细胞在几天之内就能变成胰腺癌细胞;而如果让GREM1在癌细胞中过表达的话,癌细胞竟然几乎全部都“上皮化”了!

啥意思?

简单地说,如果胰腺癌细胞中有大量的GREM1蛋白,这会导致胰腺癌细胞变回近乎上皮细胞的状态。更直白地说,胰腺癌它可能就变成一个恶性程度低的囊肿啦!

值得一提的是,中山大学附属第七医院消化医学中心的何裕隆教授、张常华教授和Huafu Li也对这个研究做出了重要贡献。

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论文首页截图

接下来,咱们就一起来看看科学家是如何发现GREM1的功能的。

基于胰腺导管腺癌(PDACs,占全部胰腺癌的90%左右[4])小鼠模型研究,以及对人类癌症基因组图谱(TCGA)数据库的分析,Behrens团队发现了GREM1与胰腺导管腺癌的发生发展存在关系。

为了了解GREM1对胰腺导管腺癌进展的影响,研究人员先敲除了特定胰腺导管腺癌模式小鼠的Grem1基因。研究结果让人吃惊,Grem1基因被敲除的模式小鼠90%发生了胰腺癌肝转移,而Grem1基因还在的模式小鼠只有15%发生了胰腺癌肝转移。如果比较肝转移灶的话,也是Grem1基因被敲除的模式小鼠更多。

从组织学角度来看,Grem1基因被敲除模式小鼠的肝转移灶分化程度较低(恶性程度高),而Grem1基因正常模式小鼠的肝转移灶分化程度高(恶性程度低)。

随后,Behrens团队分析了大量原发性和转移性人胰腺导管腺癌队列的数据,发现Grem1基因的表达在转移灶中明显减少。

以上数据表明,Grem1基因失活会导致胰腺导管腺癌的恶性程度和转移性增加。

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Grem1基因缺失对胰腺导管腺癌发展的影响

接下来就是见证奇迹的时刻了。

为了进一步验证GREM1蛋白的功能,Behrens团队在特定基因型的胰腺导管腺癌类器官中过表达Grem1基因,然后再将这些类器官移植到小鼠身上,结果发现那些类器官变成了分化良好的囊性肿瘤,恶性肿瘤细胞数量显著减少。

在人类的胰腺导管腺癌细胞系中过表达Grem1基因,Behrens和他的同事也观察到上皮标志物表达水平增加,这意味着这个机制在人类中可能也是存在的。

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Grem1基因过表达对胰腺导管腺癌发展的影响

至于背后的具体分子机制,Behrens团队也做了深入的研究,最后发现GREM1蛋白通过调节骨形态发生蛋白(BMPs),影响胰腺导管腺癌的进展,而BMPs反过来又可以调控GREM1蛋白的水平,构成一个自我抑制反馈回路。

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机制示意图

基于以上研究结果,我们不难发现,Behrens团队这一研究进展非常重磅,为胰腺癌的治疗开辟了一条新的路子,有望摘掉胰腺癌头上的“王冠”。

Behrens也认为,他们在实验室里完成的这项研究表明,我们有可能逆转胰腺癌的细胞命运,让时间在这种侵略性极强的肿瘤身上“倒流”,让它回到更容易治疗的状态。

参考文献

[1]Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,Jemal A. Cancer statistics,2022. CA Cancer J Clin. 2022,72(1):7-33. doi:10.3322/caac.21708

[2]Dbouk M,Katona BW,Brand RE,et al. The Multicenter Cancer of Pancreas Screening Study: Impact on Stage and Survival. J Clin Oncol. 2022,JCO2200298. doi:10.1200/JCO.22.00298

[3]Lan L,Evan T,Li H,et al. GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer. Nature. 2022,607(7917):163-168. doi:10.1038/s41586-022-04888-7

[4]Park W,Chawla A,O'Reilly EM. Pancreatic Cancer:A Review. JAMA. 2021,326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027

[5]https://www.icr.ac.uk/news-archive/scientists-discover-mechanism-controlling-spread-of-pancreatic-cancer



https://wap.sciencenet.cn/blog-279293-1348149.html

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