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[转载]类风湿性关节炎新靶点药物治疗进展

已有 841 次阅读 2022-6-19 18:35 |个人分类:临床研习|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:付生弟. 类风湿性关节炎新靶点药物治疗进展. 中国药物评价,2022,39(1):44-47

类风湿性关节炎(RA)在临床上比较常见,属于自身免疫性疾病中的一种,患者发病后主要表现为滑膜炎、软骨损伤以及对称性关节损伤等症状,尤其手足等小关节为高发部位,部分患者也可累及关节外以及其他系统,还会导致关节畸形、功能丧失。如果发病后未能及时接受有效治疗,极易引发全身并发症,致残率比较高,对患者的正常生活及工作均造成极大影响,严重的还会导致患者死亡。有研究数据显示,目前我国类风湿性关节炎的患病率为 5%~10%,并且患者存在着明显的地域差异性,女性发病率稍高于男性,关于其发病机制,目前临床上并没有一个明确的说法,只是有研究学者认为RA 的发生可能与基因、生存环境以及感染等因素有关[1]。RA 所引发的关节损伤以及伤后症状比较严重,主要是由于RA 患者自身所产生的抗瓜氨酸蛋白抗体与体内的瓜氨酸化再生蛋白抗原进行结合后形成了一种免疫复合物,这种免疫复合物引发了类风湿性关节炎,这种免疫复合物与类风湿因子一起作用后激活了大量的补体,导致机体内的免疫应答出现了异常。

1 小分子化学合成类药物治疗 RA 的进展

目前,临床上用于治疗 RA 患者的药物比较多,虽然还没有能够完全治愈的方式,但是早诊断、早治疗能够有效地控制患者的病情,对改善患者的生活质量有着重要的意义。

1.1 糖皮质激素

采用糖皮质激素对 RA 患者进行治疗,能够发挥抗炎作用,对缓解疼痛有较好的效果。但是糖皮质激素类治疗引发的副作用比较大,如果长期使用,则会导致患者的病情反复发作,甚至还会导致病情加重。

万明龙[2]在研究中给 54 例(对照组)RA 患者实施了来氟米特、硫酸羟氯喹等药物治疗,另54例(观察组)RA 患者在对照组的基础上增加了糖皮质激素治疗,发现在治疗效果方面,观察组(92.59%)高于对照组(75.93%),但是在不良反应方面,观察组(27.78%)也高于对照组(9.26%),差异均存在统计学意义(P<0.05),说明对RA患者实施糖皮质激素治疗,虽然效果显著,但是引发的不良反应比较多。

张跃军[3]在研究中给 40 例(对照组)RA 患者实施了美洛昔康治疗,另 40 例(观察组)RA 患者在对照组的基础上联合应用了强的松,发现观察组治疗有效率(93.30%)高于对照组(73.30%),并且观察组疼痛程度和疾病活动度缓解的程度更加明显。除了糖皮质激素类,还有一种非甾体抗炎药物治疗 RA 患者在临床上应用也较多,比如阿司匹林、双氯芬酸钠、萘普生等,其作用机理主要是通过抑制患者机体内环氧化酶的活性阻止前列腺素合成,进一步实现抗炎止痛的效果。相比较而言,因为环氧化酶催化产生的前列腺素属于一种炎性介质,如果对环氧化酶进行特异性抑制,能够有效减少非甾体抗炎药物所引发的胃肠道反应症状。

1.2 甲氨蝶呤(MTX)

甲氨蝶呤属于一种改良后的叶酸,其能与二氢叶酸还原酶进行结合,尤其在一些癌症患者的治疗中,甲氨蝶呤能够竞争性地与二氢叶酸还原酶进行结合,所以也被称为二氢叶酸还原酶抑制剂。在对RA患者进行治疗时,主要采用低剂量甲氨蝶呤,虽然其作用机制并不明确,但是可以确定甲氨蝶呤能够对叶酸进行拮抗,进一步刺激腺苷信号,对甲基供体造成抑制,从而产生一种活性氧物种(ROS),以调整黏附分子的表达,细胞因子谱的修饰与细胞因子的下调均与十二烷酸以及基质金属蛋白酶等因素有关。 但是采用此种药物治疗后会引发一些不良反应,比如恶心呕吐、口腔溃疡、肝功能损害等,临床上常将其与其他药物联合应用。郑子恢[4]在研究中给 135 例(对照组)RA 患者实施了甲氨蝶呤治疗,另135 例(观察组)RA患者在对照组的基础上联合应用了仙灵骨葆胶囊,结果发现观察组治疗效果更好,且不良反应比较少;郑子恢还发现对RA 患者在甲氨蝶呤治疗的基础上联合应用艾拉莫德(Iguratimod)治疗,联合用药的有效率更高。

2 JAK 抑制剂治疗 RA 的进展

随着临床研究的逐步深入,有专家提出将托法替尼(Tofaocitinib)作为靶向合成的抗风湿药(DMARD),尤其对于采用了至少一种生物 DMARD 治疗失败后的患者的治疗[5]。JAK 家族成员比较多,比如 JAK1、JAK2、JAK3 以及酪氨酸激酶2,每一个家族成员都与其各自多个细胞因子的受体基因密切相关。 JAK 在很多调节和免疫过程中发挥着明显的有效性,非选择性抑制剂会增加治疗引发的毒性以及不良反应,尤其是高胆固醇血症、感染等发生风险较高。JAK 抑制剂与信号传导以及转录激活因子(STAT)共同形成了重要的信号传导通路。这条通路也是一条与炎症以及肿瘤相关信号进行同时传导的通路。参与了体内细胞的增殖、分化以及调节等免疫反应。 RA 患者机体内免疫细胞的紊乱、肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)1、白细胞介素(IL)6 等细胞因子的激活均与这一信号传导通路有关。Peficitinib(培菲替尼)是JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶 2的抑制剂,特别对于 JAK3 的抑制作用比较强,能够有效阻断JAKSTAT 信号传导通路,实现对机体内免疫应答反应的调节,进一步改善 RA 患者关节受损的症状[6]。

2.1 托法替尼(Tofaocitinib)

托法替尼是第一种靶向脑内 JAK 信号通路的治疗化合物,也是一种新型的口服 JAK 抑制剂,是美国FDA批准的第一个RA小分子药物,能够对JAK 成员中的 JAK1和JAK3 进行抑制。研究数据显示,对 RA 患者实施甲氨蝶呤治疗后,再配合应用托法替尼治疗,其能够达到与肿瘤坏死因子抑制剂相当的治疗效果[7]。也有研究人员发现,对于肿瘤坏死因子抑制剂治疗后无反应性的患者,给其应用甲氨蝶呤联合托法替尼治疗,也是一种有效的替代治疗方式。托法替尼作为新一线药物,单用效果优于甲氨蝶呤[8]。有研究人员给 RA 患者实施托法替尼治疗后发现,患者滑膜STAT1和 STAT3 磷酸化明显减少[9]。有研究者发现,长期使用托法替尼治疗可能会引发严重的感染、恶性肿瘤以及淋巴瘤等并发症[10]。也有学者认为,RA患者长期应用托法替尼治疗,其血液中的低密度脂蛋白胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平以及中性粒细胞计数等水平均有所减少[11]。

2.2 JAK 抑制剂

JAK 抑制剂中除了上述提到的托法替尼以外,鲁索替尼(Ruxolitinib)和巴瑞替尼(Baricinix)也是 JAK抑制剂中的两种,其主要靶向 JAK1 和 JAK2。临床研究发现,鲁索替尼在临床用药剂量下只对 JAK1 和JAK2 能够发挥出抑制作用,而对 JAK3 并没有抑制作用[12]。并且有临床实验证实,对RA患者实施治疗的过程中采用鲁索替尼治疗,药物的耐受性比较好,患者一般在用药 1 周后能够表现出较好的临床疗效,但是随着用药时间的延长,部分患者会表现出腹部疼痛、呕吐等一些不良反应,但这些不良反应都比较轻,不需要进行特殊处理,停药后能够自愈[13]。巴瑞替尼也是近年来研究出一种新型的JAK抑制剂,其对JAK1和JAK2 进行抑制,而对 JAK3 无任何抑制作用。巴瑞替尼主要用于对 RA中度或重度患者的治疗,患者用药周期一般为12周,随着用药时间的延长,部分患者会表现出上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛等不良反应,而不会发生结核感染、胃肠道穿孔以及机会性感染等病症。临床上采用 JAK 抑制剂进行RA 患者的治疗时,由于治疗的途径比较多,因此也能在很大程度上降低不良事件的风险。也有临床研究结果显示,对RA患者实施JAK 抑制剂治疗后,患者发生感染、肝脏酶水平升高、胆固醇水平升高等风险增加,但是大部分患者在经过 12 周的治疗后,其临床症状以及体征都会有明显改善[14]。近两年,越来越多的制药公司向细胞内靶向治疗领域发展,使每一个细胞都有自己特定的 JAK 抑制剂。可见,在改善RA 患者临床症状、提高其临床治疗效果与使用新的激酶抑制剂后所引发的不良事件风险之间的平衡性可能还需要进行更加深入的研究。

3 靶向 Th17 通路治疗 RA 的进展

对 RA 患者进行治疗的过程中,还有一个关注度较高的问题就是IL17/Th17 的用药途径。IL17主要指的是由 Th17 细胞所产生的一种促炎细胞因子,而 IL17、IL17A是 Th17 的标志性细胞因子,Th17 细胞除了能够产生上述两种细胞因子之外,还会产生IL17F、IL21、IL22 以及GM⁃CSF等细胞因子。IL17/Th17不仅能够有效防御细胞外的细菌和真菌,还与 RA、牛皮癣等自身免疫疾病有关。有研究发现,与健康对照组相比较而言,RA 患者其机体 IL17 和CD4+IL17 产生 Th17 的能力比较强,并且对肿瘤抑制因子抑制剂不完全反应与 IL17 和 Th17 细胞水平的变化有关[15]。

3.1 靶向IL17/IL17R 信号

有研究发现,IL17的阻断可能与关节炎症以及破坏等因素有关,所以说,对人类 RA 患者实施治疗时,抗IL17 治疗效果比较明显[16]。RA 患者第一个生物靶向IL17是苏金单抗,主要针对 IL17细胞因子的一种单克隆抗体。当患者应用抗风湿类药物、肿瘤细胞因子α抑制剂治疗后,再采用苏金单抗治疗效果并不明显。对 RA 患者进行临床试验发现,给患者应用 IL17 治疗16周后,其ACR20 水平并没有出现明显的变化,也没有意外的安全问题发生,也没有发生相关器官毒性[17]。也有研究给 RA 患者应用苏金单抗治疗后,有部分患者发生了鼻炎[18]。

除上述提到的苏金单抗,能够对IL17效应进行中和的第二种抗体是Taltz,这种生物制剂所表现出的效果也比较明显。对于一些非遗传性的 RA 患者、对肿瘤坏死因子抑制剂反应不足的患者,给其应用Taltz 治疗,治疗周期为 12 周,一个治疗周期结束后发现患者疾病活动减少[19],且患者发生不良事件的几率并不高,只在感染几率方面比较频繁。因此,对RA患者实施 Taltz 治疗的安全性与其他生物制剂比较相似,基本不会发生其他意外的安全问题。

3.2 靶向 Th17分化

靶向 Th17效应的另一种治疗方式是通过对Th17 细胞与成熟细胞因子的分化反应进行抑制,实现对患者的治疗。有研究发现,Briakinumab(布雷奴单抗)和Ustekinumab(优特克单抗)都是能够靶向IL12和IL23 的单克隆抗体,尤其是优特克单抗目前已被广泛地应用在了对银屑病、银屑病关节炎等患者的治疗中,且取得了较好的效果[20]。Briakinumab在牛皮癣患者的治疗中发挥出了较好的效果,但目前临床上已经停止了对此类药物的进一步开发,药物开发方向转向了IL23p19抗体。

总之,随着临床上对RA 患者治疗药物研究的逐步深入,临床上对于 RA患者的治疗模式也不断完善,有常见的小分子化学合成药物、大分子生物类制剂,应用比较多的是直接靶向疾病致病通道的制剂,如靶向JAK信号通路、靶向JAK⁃STAT信号通路、靶向Th17通路的制剂,虽然依旧未能研发出可彻底治愈RA患者的新药,但是对于RA患者的病理机制已经逐渐清晰,新药的靶向治疗也已经成为临床上治疗RA患者的主要方向。今后还应在此方面进行深入研究,为临床采用新药靶向药物治疗RA提供更多的方向。

参考文献(略)



https://wap.sciencenet.cn/blog-279293-1343649.html

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