王冲，程石. 肝内胆管癌——国内外专家共识及指南解读. 外科理论与实践，2021，26（2）：124-129

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生于二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝癌 15%～20%，占胆管癌 20%左右[1]。近年来，我国ICC 发病率在逐年升高[2]。因其发病隐匿，早期临床症状不典型，病人就诊时多属进展期或晚期，预后极差。根治性手术切除是目前可能治愈 ICC 的唯一方式，但5年生存率仅约 30%，术后复发率高达 60%～70%[3]。 随着对 ICC 临床和基础研究的不断深入，国内、外陆续推出 ICC 相关专家共识及诊治指南，对 ICC 诊断、肿瘤分期、外科治疗、辅助治疗等方面进行规范并不断更新完善。为此，本文将近年 ICC 相关专家共识及诊治指南进行总结解读，供临床参考。主要解读的专家共识及指南如下：①2014 年美国肝胆胰协会（American HepatoPancreato-Biliary Association，AHPBA）颁布的《肝内胆管癌专家共识》[4]，简称“AHPBA专家共识”；②《胆管癌诊断与治疗——外科专家共识（2015年）》[5]，简称“外科专家共识”；③中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO）制定的《CSCO 胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识（2019 年版）》[6]，简称“CSCO 专家共识”；④美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）颁布的《肝胆肿瘤临床实践指南（V5 版）》[7]，简称“NCCN 指南”；⑤《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020 版）》[8]，简称“ICC中国专家共识”；⑥美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第 8 版《AJCC 肿瘤分期手册》[1]。

危险因素和筛查

目前 ICC 危险因素尚不完全清楚。根据流行病学和临床研究报道，高危因素包括肝内胆管结石、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、先天性胆道异常、肝吸虫病及其他高危因素，如肥胖、毒性物质等[5，8]。危险因素和致病机制仍在进一步研究中。ICC中国专家共识[8]推荐对高危病人行 B 超及血清学标志物（糖类抗原125、癌胚抗原、糖类抗原199）检查，以提高 ICC 早期诊断率。

诊断和分型

一、诊断

结合国内、外ICC相关专家共识[4-6，8]，笔者建议ICC 诊断包括以下5方面。

（1）ICC 病人早期无临床表现，进展期出现体重下降、腹部不适、肝脏肿大或可触及腹部包块，胆道梗阻相对少见。

（2）合理的影像学检查有利于 ICC 定位、定性诊断及肿瘤分期。超声检查作为 ICC 早期诊断筛查方法，可发现肝内局限性肿块，其优势在于鉴别肿块与结石，根据肝内胆管的扩张情况初步确定梗阻部位，评价门静脉受侵程度。增强 CT 检查可显示ICC 特有的扩张胆管以及肿大淋巴结，较好显示肝动脉或门静脉受累情况、肝动脉解剖及病变与肝动脉关系。MRI 检查可清晰显示肿瘤范围、是否伴肝内转移。磁共振胆胰管成像（MRCP）检查可清晰显示胆道分支，反映胆管受累情况。对可疑肝内占位常规推荐行增强 CT、MRI/MRCP 检查。

（3）正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET-CT）检查可鉴别肿瘤良、恶性以及远处转移。对肿块型ICC检查灵敏度较高，对浸润性 ICC 灵敏度低，应作选择。

（4）病理学诊断是金标准，但对可疑 ICC 并拟行根治性手术切除的病人， 因肿瘤种植风险较高，不推荐穿刺活组织检查。活组织检查是在手术无法切除和全身或局部治疗前进行。

（5）ICC目前无特异性肿瘤标志物。糖类抗原125、癌胚抗原、糖类抗原199可能有一定价值，但不足以诊断和排除ICC，对判断是否根治切除和术后评估疗效或有一定意义。

二、腹腔镜探查

国内、外专家共识[4，6，8]以及 NCCN 指南[7]均肯定腹腔镜探查在 ICC 诊断中的价值。其在肿瘤分期、发现腹膜和远处淋巴结转移、判断肿瘤可切除性方面具有一定优势，可避免不必要的开腹手术[9]。腹腔镜联合超声检查可准确地评估血管侵犯及肝内转移。AHPBA 专家共识[4]推荐对高危病人，如多中心病变、糖类抗原 199 升高、可疑血管侵犯或怀疑腹膜转移，进行常规腹腔镜探查。

三、ICC 分型

ICC 具有众多亚型，各亚型生长方式不尽相同，且致病机制、生物学特性及预后均有明显差异。目前可将 ICC 分为肿块形成型、管周浸润型、导管内生长型以及不同类型相互叠加的混合型 [5，8]。WHO 的消化道系统肿瘤指南也采用上述分型[10]。

ICC 中国专家共识[8]根据近年组织病理学研究，又将 ICC分为胆管型和细胆管型[11-12]，两者在临床病理、分子机制以及治疗方式等方面均有不同。积极探索两种分型不仅为靶向治疗药物的开发提供分子生物学基础，对指导临床治疗同样有重要意义。

TNM 分期《AJCC 肿瘤分期手册》自第7版将ICC TNM分期单独列出，第 8 版 TNM 分期较第 7 版有较大更新。主要如下：

（1）T1 期，以肿瘤直径 5 cm 为界，将单发无血管侵犯的肿瘤分为 T1a 和 T1b 期，并将Ⅰ期分为ⅠA期和ⅠB 期。

（2）T2 期，将原有 T2a 血管侵犯单个肿瘤和 T2b期多发无血管侵犯肿瘤整合，不再细分。

（3）T4 期，将第 7 版管周浸润型改为肿瘤直接侵犯肝脏周围脏器。

（4）无淋巴结转移时，N1 期不再直接归入Ⅳ期，而降入Ⅲ期，并将Ⅲ期分为ⅢA 期和ⅢB 期。

（5）原位癌（Tis）除胆管导管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile tract，IPNB）外，新增肝内胆管上皮内瘤变 3 级或 IPNB 伴有高级别上皮内瘤变或黏液囊性肿瘤伴有高级别上皮内瘤变。

（6）对血管侵犯、多灶性肿瘤以及周围结构定义。血管侵犯包括大血管侵犯（门静脉或肝动脉的一、二级分支或 3 条肝静脉受侵犯）和微血管浸润。多灶性肿瘤包括卫星灶、多灶肿瘤和肝内转移。T4期周围结构包括肝十二指肠韧带、结肠、十二指肠、胃、胆总管、下腔静脉（新增内容）、腹壁和横膈。

（7）第8 版 TNM 分期明确提出 ICC 手术清扫淋巴结≥6 枚才可进行完整 TNM 分期，并对区域淋巴结进行定义。

（8）M 期进一步明确远处转移范围，包括腹膜、骨、肺和胸膜转移，区域外淋巴结转移包括腹腔、主动脉周围和（或）腔静脉周围淋巴结转移。第 8 版 TNM 分期突出肿瘤直径、血管侵犯以及肿瘤与周围组织关系对ICC预后的影响，但在T分期仍有争议。Spolverato等[13]研究发现，按第 8版 TNM 分期，T3 期病人死亡风险低于 T1b 期和 T2期。Kang 等[14]研究发现采用第 8 版 TNM分期，T2 期和T3 期病人总体生存率接近。有学者提出改良分期系统以及新的列线图分期系统[15-16]。因此，有必要大力开展相关 ICC 研究，以期有更细化、更有效预测预后的分期。

外科治疗

一、肝脏储备功能评估

肝脏储备功能评估是拟行肝切除时最重要的安全性评估，对于手术方案设计、肝切除范围以及评估术后肝衰竭风险具有重要临床意义[17]。 NCCN指南[7]推荐肝功能评估方法包括肝脏血清学检查、Child 评分系统、终末期肝病模型评分、白蛋白胆红素分级以及吲哚菁绿排泄试验。各种评估方式各有优势，因此指南未推荐首选评估方式。但指南建议，在 Child-Pugh A 级的基础上无肝硬化病人残留肝体积至少25%，慢性肝病病人残留肝体积至少30%～40%。近年来，基于CT和 MRI 检查的肝脏可视化三维成像技术应用在肝切除剩余体积计算、间接评估肝脏储备等方面，发挥巨大作用[18]。对拟行肝切除的病人，应行全面的肝脏储备功能评估，制定最佳手术方案，进而使手术达到预期效果。

二、手术切除

根治性手术切除是唯一可能治愈 ICC 的方法，其中 R0切除是外科医师追求的理想结果。ICC中国专家共识首次对 R0 切除进行定义[8]：完整切除可发现的所有肿瘤结节，切缘经组织病理学检查证实为阴性，直接侵犯的器官或组织合并切除后切缘阴性，无肝外远处转移和大血管、胆管侵犯证据。该共识提出，完整切除转移淋巴结且切缘阴性是否归于R0 切除，需进一步研究。R0切除中肝切除范围以及切缘距离有很大争议。肝切除方式包括解剖性肝切除以及非解剖性肝切除，两者有效性尚存不同意见，选择开腹手术还是腹腔镜手术也无统一标准。切缘距离同样是影响预后的重要因 素之一 。

Spolverato 等[19]研究表明，切缘＞10 mm 可延长病人生存期，术后复发风险随切缘宽度减小而增加。基于目前的临床研究，ICC 中国专家共识[8]推荐在保证 R0 切除和手术安全性的基础上，对ⅠB期和Ⅱ期无血管侵犯的ICC行解剖性肝切除，切缘距离应＞10 mm，侵犯大血管病人可行肝切除联合血管切除和重建术。手术方式选择以及切缘距离的进一步规范化对提高 ICC R0 切除率具有重要的临床意义。

三、淋巴结清扫

淋巴结转移是ICC 生存预后的重要指标[20]。ICC 病人常规行区域淋巴结清扫已成为共识[1，4，6-8]。NCCN 指南[7]建议行肝门部区域淋巴结清扫。CSCO专家共识[6]定义区域淋巴结清扫范围包括肝十二指肠、肝动脉和胰头周围。ICC中国专家共识[8]建议，肿瘤位于肝左叶，清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；肿瘤位于肝右叶，清扫肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结。

AHPBA 专家共识[4]建议常规清扫肝十二指肠韧带、肝动脉淋巴结；右半肝 ICC 病人应同时清扫胰后淋巴结，左半肝 ICC 病人应充分清扫胃贲门部和小弯侧周边淋巴结。AJCC第 8 版 TNM 分期[1]对区域淋巴结定义：肿瘤位于左半肝，区域淋巴结包括膈下淋巴结、肝门部（胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管）淋巴结以及肝胃韧带淋巴结；肿瘤位于右半肝，区域淋巴结包括肝门部淋巴结、十二指肠周围淋巴结和胰腺周围淋巴结。

目前淋巴结清扫范围更提倡以肿瘤位置来界定。笔者团队基于自身的经验，建议参照胃癌淋巴结分组数字标记，将 ICC 淋巴引流分站。肿瘤位于右半肝，第一站为第 12 组淋巴结，第二站为第 7、8、9、13 组淋巴结，第三站为第 1、3、14、16 组淋巴结。肿瘤位于左半肝，第一站为第 1、3、12 组淋巴结，第二站为第 7、8、9、13 组淋巴结，第三站为第 14、16 组淋巴结。术中淋巴结清扫应至少到第二站[21]。规范淋巴结清扫范围，对进一步改善ICC预后同样意义重大。

四、肝移植价值

CSCO 专家共识[6]提出肝移植是最有潜力的治疗方法，但需严格排除淋巴结转移、血管侵犯、肝外胆管侵犯等。极早期（肿瘤直径＜2 cm）合并肝硬化ICC 病人效果颇佳。 但其他专家共识及指南对 ICC肝移植治疗作用未作说明， 目前尚存在众多争议。

2016 年，Sapisochin 等[22]开展的一项多中心国际研究结论认为，早期 ICC（肿瘤直径≤2 cm）合并肝硬化病人，肝移植具有巨大潜力。因此，早期 ICC 或许会成为肝移植适应证，但仍需前瞻性多中心临床试验来进一步验证。

全身治疗及辅助治疗

ICC 全身治疗及辅助治疗包括放疗、化疗、靶向免疫治疗以及局部治疗。ICC 起源于胆管上皮细胞。因此，目前 ICC系统及辅助治疗专家共识及指南推荐治疗方案更多是基于胆管癌整体研究。

一、新辅助放、化疗

ICC 术前新辅助放、化疗具有较大的争议，缺乏高级别的循证医学证据支持。国内专家共识均推荐对不能手术切除或进展期 ICC 病人行新辅助化疗，部分病人可达到肿瘤降期作用。推荐吉西他滨+顺铂（GC）方案，也可联合其他药物或经肝动脉区域治疗，增强抗肿瘤效果[5-6，8]。CSCO 专家共识[6]同时提出新辅助放疗适应证[23]：①肝内病灶长径 ≤6 cm；②肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内；③无肝内及肝外播散。瘤床及淋巴引流区放疗剂量 45.0～50.4 Gy，也可采用立体定向放射技术， 参考剂量模式 40 Gy/5F[24]。ICC 术前新辅助放、 化疗的临床意义还需进一步研究。

二、术后辅助放、化疗

与肝外胆管癌相比，ICC 局部、区域以及肝内复发是术后主要问题，全身复发少见。因此，术后局部和全身治疗理论上都是必要的方法。对于R0切除以及淋巴结阴性病人，是否需常规术后放、化疗，目前没有足够研究结果给予指导和建议。国内专家共识[6，8]及 NCCN 指南[7]推荐卡培他滨作为术后标准辅助化疗方案，也可选用以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的方案。目前，仅卡培他滨单药治疗有Ⅲ期临床试验支持[25-26]。其余大部分辅助化疗方案来自于晚期胆管癌的类推和回顾性研究。对于放疗，CSCO专家共识[6]不推荐对 R0 切除和淋巴结阴性病人行术后辅助放疗，仅对 R1/2 或淋巴结阳性病人推荐术后辅助放疗。由于 ICC 发病率较低，能行手术切除的更少，因此，术后辅助放、化疗的随机对照试验资料十分有限。对于辅助放、化疗方案的建立，需在了解 ICC 异质性的基础上开展前瞻性研究。

三、晚期 ICC 放、化疗

GC方案已成为晚期ICC 标准的一线治疗方案[4，6-8]。CSCO专家共识[6]还基于Ⅲ期随机对照JCOG1113/FUGA-BT 研究结果，将吉西他滨联合替吉奥方案用于晚期胆管癌一线治疗， 其疗效不亚于GC 方案[27]。但目前晚期 ICC 仍无标准的二线治疗方案，推荐的二线治疗方案需进一步开展前瞻性随机试验。 CSCO 专家共识[6]及 NCCN 指南[7]推荐对晚期ICC 病人进行放疗或放、化疗。放疗模式包括三维适形放疗（3D-CRT）、体部立体定向放疗（SBRT）等。但放疗联合化疗的疗效目前有争议[28-29]。

四、免疫及靶向治疗

免疫及靶向治疗药物的出现，为局部进展期以及晚期 ICC 病人降期及转化治疗带来希望。NCCN指南[7]推荐对晚期胆管癌病人进行微卫星不稳性定（microsatellite instability，MSI）/错配修复缺陷（dificient mismatch repair，dMMR）检测及基因检测，并推荐使用pembrolizumab。CSCO 指南[6]推荐nivolumab 联合 GC方案作为晚期 ICC一线治疗方案，晚期二线及以上且高不稳定性 MSI（MSI-H）病人可选用 pembrolizumab[30]。ICC 中国专家共识[8]推荐 pemigatinib、ivosidenib 以及曲莫替尼联合达拉非尼用于晚期 ICC 治疗，联合程序性细胞死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗体可提高疗效。pemigatinib 已作为二线药物治疗成纤维生长因子受体2 （fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）基因融合/重排的胆管癌病人，并成为首个被美国食品药品监督管理局批准应用于胆管癌治疗的靶向药物[31]。但是，目前 ICC 免疫及靶向治疗大部分基于小样本临床研究，未来有必要将联合治疗方案和单药治疗应用到更大规模的临床试验中，筛选最佳临床治疗方案。

五、局部治疗

国内、外专家共识[4，8]及NCCN 指南[7]均推荐对局限于肝脏内不可切除 ICC 病人行局部治疗，包括肝脏射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、载体微球TACE、TACE 联合药物洗脱微球、90Y 联合 TACE 以及局部放疗。ICC中国专家共识[8]强调RFA在ICC治疗中的价值，并建议肿瘤直径＜5 cm、肿瘤数＜3个、不适合肝切除的病人，优先使用 RFA。一项关于肝动脉灌注（hepatic arterial infusion，HAI）化疗的荟萃分析表明，相比于 TACE、载体微球 TACE、90Y 联合 TACE，HAI 在病人预后及肿瘤控制方面具有优势，但由于其毒性作用而受到限制[32]。ICC 局部治疗方法很多。由于 ICC 发病率较低，各种局部治疗疗效仍在进一步探索中。局部疗效对比研究相对较少，是 ICC未来临床研究的重要方向。

术后复发治疗

ICC 术后以肝内复发最常见，再次手术切除为最理想治疗方式。一项国际多中心研究结果表明，ICC 术后复发病人行肝切除术后中位生存时间明显长于行 TACE 治疗或化疗者[33]。但由于 ICC 侵袭范围广、剩余肝脏体积不足等因素限制，肝切除术仅限于少数病人。因此，ICC 中国专家共识[8]建议在充分术前评估基础上，复发病人首选肝切除术，对失去再手术机会的病人施以系统性化疗、区域性治疗、免疫治疗及靶向治疗为主的多学科综合治疗。

结 语

尽管目前现有专家共识及指南对 ICC治疗进行系统规范，但总体诊疗效果不太满意。对于 ICC诊治，应常态化采取多学科诊疗模式，手术结合辅助治疗可有效改善病人预后。ICC 诊疗过程在诊断、手术治疗、TNM 分期以及辅助治疗等方面仍有很多值得探索的争议性问题。随着对 ICC 异质性的不断研究，诊疗方案将不断完善，个体化精准治疗成为可能，期待有更完善、有效的 ICC专家共识及诊治指南。

参考文献（略）