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[转载]中国创新药破局:从分子导向到疾病导向

已有 808 次阅读 2021-11-9 12:08 |个人分类:临床研习|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:医药魔方,2021年11月9日星期二

数月前的First in class VS Fast follow之争,近日俨然已经偃旗息鼓,然而这并不意味着中国创新药行业对前行方向的集体迷茫就此消失,只是换做其他新热点后继续体现,譬如港股18A IPO连续破发,譬如科创板第五条给予License in的压力。

无论一级市场融资如何火爆,都无法掩盖行业当下弥漫的焦虑:从PD-1到Claudin 18.2、KRAS G12C、FGFR、CD47,甚至SHP2,新靶点研发内卷愈演愈烈,中国创新药下一步,究竟该怎么走呢?

创新药企在焦虑,背后的资本也不遑多让。Fast follow毫无疑问越走越窄,难道就此直接转型First in class?看看欧美研发成功率,马上又给吓住。进不是,退也不是,停止不前更不可能,莫非在中国做创新药真就是一局死棋?

科学研究中,当面对繁杂问题渐入绝境时,往往会尝试溯游而上,重新回归问题本源。许多时候,常识视角反而会颠覆习惯性认知,更好地看清问题和求解答案。譬如,虽然我们每天都在谈论肿瘤细胞的特异性靶点或生物标志物,然而根据Douglas Hanahan和Robert Weinberg 2011年在Cell上发表的经典综述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》,肿瘤细胞公认最本质的十大特征,却没有一项是单独蛋白marker。是不是感觉意料之外,却又情理之中?

借助类似思路,我们不妨回头想想,创新药物研发的本质是什么。

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疾病导向,还是分子导向?

笔者以为,当下中国创新药扎堆内卷等诸多怪相,很大程度源自于行业诸多参与者的根本动机出现了偏差:本质应该是疾病导向的药物研发,多年来在中国被异化成为了分子导向。

何谓分子导向?就是抉择研发方向的标准是能否做出针对某靶点的某种分子,准确地说风口上的某种分子。临床是否有价值不重要,患者是否获益不重要,市场是否有前景不重要,甚至能否如期获批都未必重要。唯有这类分子、这个靶点、这个技术在不在风口,或者可以预见的时间内会不会上风口才重要。

何谓疾病导向?判断研发有价值与否的标准,是能否为某种疾病的治疗提供解决方案,使患者获益。不管大分子、小分子、FIC、Fast follow、联用、老药新用等等,就看能否解决未满足临床需求,抓住老鼠的就是好猫。

显然,疾病导向的创新药研发,是患者和临床医生的诉求,甚至也是政府监管部门的诉求。君不见,FDA和NMPA分别现行的四条加速审评通道,标准描述都是疾病和临床需求的特征,从来没说哪类分子或哪个靶点应该就被加速审评。

相较而言,分子导向的创新药研发,却是当下诸多中国创新药企业,以及背后绝大多数资本的诉求。分子导向和疾病导向并不是非此即彼,这两者确实也有相当程度overlap,尤其回溯前十余年创新药的研发历程。可是,如果视角转到面向未来中长期的战略抉择,两种导向正在日益分道扬镳:需求端对疾病导向的需求正在快速增加,可供给端依旧还是分子主导。

看清这样的差异,就不难理解为何国内Fast follow内卷到如今程度。

过去十余年中,相当多的中国创新药公司介绍项目,大抵是这般情形:“我们选择这个靶点,某MNC已上市(现在会说人家在Phase II/III数据很好),我们重新设计化合物结构/筛选抗体,你看我分子的Potency/DMPK/Safety,数据显然更优,而且在国内企业大概进度第1/2/3名,我是me better”。听起来,也没多大毛病?

可再往深了问,原研为什么选这个靶点,MOA是什么,做了哪些模型,最适合哪些癌种,有哪些问题没解决,有哪些新进展,临床定位和风险是什么,如何差异化竞争,等等这些,大咖们的回答底气立刻就没刚才那么足了。毕竟原研可能做40个PDX模型,we-better们不知道有没有做足4个CDX。

当然,多数投资人没有这么专业,钱也就拿到了,分子也就推了,然后上临床了,然后和一大波临床医生无法分辨的me better开始抢病人。如今机会更好,或许药还没上市,公司倒先咬着牙也上市,然后开始破发。

类似的故事从小分子讲到大分子,讲到C-ART,未来不排除还会讲到ADC、各种RNA、基因治疗,林林总总。诚所谓秦人不暇自哀,而后人哀之 ,后人哀之而不鉴之,亦使后人而复哀后人也。

疾病是目的,分子是手段

分子导向的创新药研发模式显然越走越窄,唯有转型疾病导向,方是未来出路。

事实上,在欧美成熟的产业格局中,绝大多数时候,评判生物技术公司价值几何,一定是从需求端,而非药物类型。典型例子莫过于去年伊始,mRNA赛道一飞冲天。是因为mRNA药物技术瞬间重大突破吗?非也,更多还是疫情爆发叠加欧美传统类型疫苗产业薄弱,使mRNA疫苗几乎成为最受期待的解决方案,背后逻辑仍是疾病需求导向。

至于在中国,mRNA赛道爆发的逻辑则基本是“你看Moderna的估值和mRNA疫苗在欧美的热度,我能做出这样的东西”,这依然是分子导向。

分子导向简单易上手,尤其是在中国已具备完善医药工业体系的今天,但问题是天花板有限:欧美工业蹚出的成熟路径就那么多,谁都能上。

疾病导向以未满足临床需求为目标,是真正的星辰大海,空间广阔,只是没有成熟路径,要逢山开路,遇水架桥,真正找出创新的解决方案。在此过程中可能有新分子实体出现,也可能没有。因为分子只是手段,解决疾病才是目的。

疾病导向的创新转型:致病机制、患者特征和药物机理

疾病导向的研发创新转型自然是艰辛的。中国创新药近年来虽已在加速追赶欧美,但整体仍有落差。加之医疗基础、支付环境等诸多差异,等全盘照搬欧美模式到中国是不现实的。尽管如此,并不妨碍在我们某些策略上借鉴欧美企业的成熟做法,从中寻找创新机会。具体而言,不妨考虑从加强对致病机制、患者特征和药物机理三方面的研究开始。

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加强致病机制研究

针对疾病致病的分子机制,基于最新涌现基础研究成果,通过转化医学研究策略,为未满足临床需求寻找和验证全新解决方案。

我们正处于当下生物学基础研究爆炸的时代,新机制发现和技术手段层出不穷。不过这些源自于学术界基础研究成果,相对未解决临床需求尚有一定距离,这些都需要工业界通过转化医学研究进一步验证和优化,包括但不限于:

对文献发表结论的可靠性进行重复验证和确认;

通过更接近疾病状态以及被临床认可的模型(诸如病人样本、PDX、大动物等)验证;

结合临床意见,对目标适应症(诸如癌种、阶段等)或敏感人群更细致探索;

对候选分子进行成药性、剂量、开发路线等多方面优化对联用、序贯等常用的临床治疗方案进行更广泛探索。

通过这些,工业界能够基于学术界最新发现前进一步,增加对致病机制认知和数据积累,在此基础上寻找创更新的解决方案。循此路径开展的后期临床研究,也将是有的放矢,风险可控程度和临床成功率都能显著提升。

靶向PCSK9药物研发可作为经典案例。学术界发现家族性高胆固醇血症PCSK9 gain of function以及LDL胆固醇浓度、冠心病低发病率人群PCSK9 loss of function现象,随后进行PCSK 9功能临床前动物模型验证,工业界由此开发进一步开发单抗候选药物,推向临床,并在2015年获批上市。

国内的情形是,相对基础科研和临床研究而言,转化医学研究可能多年来是进步最慢的短板。好在近两年,学术界和工业界也加速发力,创新成果开始涌现。

学术界方面,基础科研和临床研究合作正在不断加深。2020年报道,协和医院眼科睢瑞芳团队与中国科学院动物所李伟团队合作,在全球首度通过高脂饮食诱导成功构建结晶样视网膜变性(Bietti crystalline dystrophy, BCD)小鼠模型并进行基因治疗验证。据了解,基于相关成果的基因治疗药物开发也已在公司主体中开始推进。

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工业界对致病机制的转化医学研究重视程度也在加深。由先后任职MSD中国临床研究副总裁及Roche上海创新中心主管的王在琪博士创立的应世生物,以肿瘤耐药的创新治疗为方向,诸多管线布局和开发策略均是基于最新学术发现,并开展诸多内部自主和外部合作的转化医学研究探索,积累了对目标癌种耐药生物学机制的独特理解,由此确立真正自主创新的治疗策略。据公司8月公告,旗下FAK抑制剂治疗铂耐药卵巢癌,基于前期优异的临床数据,已获FDA快速通道认定,未来或有望成为中国转化医学创新药开发的标志性案例。

此外,国内某些开发自体免疫病新靶点的创新药公司,也开始在临床前研究过程中就积极尝试与临床医生合作,基于患者组织样本,寻找某些目标靶点高表达、且与国外临床不同的自体免疫疾病适应症,进行进一步验证和探索开发,这都是很好的开始。

加强对患者特征研究

相较20年前甚至10年前,如今大量新兴的生物学分析手段,诸如基因组突变、蛋白质组、转录组甚至更新的单细胞组学、表观遗传等诸多特征,以及相应的大数据分析手段,使我们拥有能够获取超过既往单纯生化、影像、病例之外的更多患者信息数据。这些我们能够对患者进行更精准的分析和区别定位,寻找当前在研/上市药物中最合适的方案,真正做到“对症下药”。

这样的路径已为工业界带来不少成功先例。譬如通过探寻黑色素瘤患者和结直肠癌患者使用BRAF-V600E抑制剂预后的显著差异,研究人员发现结直肠癌患者的肿瘤细胞暴露于BRAF抑制剂时,EGFR信号通路被异常激活,由此判断这可能是结直肠癌患者对BRAF-V600E抑制剂不敏感的重要原因,并由此催生了诸多BRAF/EGFR抑制剂组合(或增加MEK抑制剂)联合用药的临床试验。在这其中, BRAFTOVI三联体组合(BRAFTOVI + MEKTOVI +西妥昔单抗)方案临床效果显著,与对照组相比死亡率降低了48%,并最终催生了Pfizer 114亿美元收购Array的大手笔交易。

中国的某些创新药项目,也开始逐渐在临床方案设计中,加强对患者特征研究,尝试从类似靶点和分子设计的药物中获得差异化的定位和优势证据,譬如沈琳教授近期在会议上报道荣昌生物抗RC-48(HER2 ADC)的胃癌PhaseI研究。该研究将所有HER2免疫组化阳性(包括1+、2+、3+不同强度,FISH阳性和阴性)病人均有入组,并进一步证实HER2 2+、FISH阴性的病人获益跟HER23+病人完全类似。基于此结果,RC-48目标患者人群增加了将近40%,并简化了检测流程,使筛查的可行性明显增加。

类似策略的还有8月份港股18A交表的南京药捷安康。其聆讯资料显示,公司将其重磅产品TT-00420与基因组分析平台Foundation Medicine签订协议。Foundation将为该项目提供高级基因组分子、数据库查询、临床基因组注册及其他活动。

尤其值得欣慰的是,一批本土新兴的小型生物技术公司,在诸多前沿分析和研究领域,包括单细胞测序(百奥智汇、新格元)、蛋白质组(景杰)、磷酸化组学(嘉华药锐)、冷冻电镜(水木未来)、转基因小鼠(百奥赛图、集萃药康、南模)、PDX(立迪、艾德摩)、类器官(科途)、生物标志物(迈杰)等,也包括医药魔方这样的行业数据平台,均开始不断为中国创新药研发企业和临床&转化医学研究机构提供更多丰富且高效的技术解决方案,使得国内针对患者特征研究不必再单纯依赖于国外企业。这些研究活动均有望在未来进一步夯实中国创新药研究的土壤。

加强药物机理研究

除针对致病机制和患者特征外,对药物机理特质的深入研究,亦可以拓展对现有药物全新的适应症和应用场景,同样可能成为创新的源泉,譬如既往熟知的沙利度胺、西地那非、阿司匹林等经典药物的适应症拓展。

近年来,基于对已获批药物机理的深入研究,包括肿瘤药物Rituximab治疗关节炎、 骨质疏松药物Raloxifene治疗乳腺癌等诸多尝试,均是不断拓展药物创新的思路。这个方向是一个庞大的话题,篇幅有限,在此不再详细展开,感兴趣的朋友推荐阅读Nature Review Drug Discovery 2018 年的一篇综述文章Drug repurposing: progress, challenges and recommendations。

正本清源:中国创新药的导向回归

十余年来,分子导向主导了中国的创新药研发,这也是为何诸多创始人的履历里,药化、大分子QA/QC等背景占了多数。应该说这也是时代的需求,毕竟此前中国医药工业体系和欧美相去甚远,不要说复刻,纵能山寨MNC的Blockbuster,也是在造福国内患者。

时至今日,中国医药产业体系已然充分接轨国际。仅本土CRO货架上,各种成熟靶点的分子琳琅满目,做个新分子比十几年前做仿制药都容易。如此这般,此前的“创新”模式势必不再能持续。少数意识和能力领先中国创新药企业,开始迈向真正疾病导向的创新药研发,虽然还很有限,但当是未来必须的方向。

疾病导向的药物研发,将为创新打开广阔的空间。传统认知的FIC,所谓新靶点+新分子,确是疾病导向创新药研发的一部分,但并非全部。一方面,全新的适应症定位、患者群体拓展、联合治疗、用药策略、伴随诊断等等这些,同样也是创新的重要组成。另一方面,新靶点+新分子只是创新的表象。真正夯实创新的基础,在于深入其中,从致病机制、患者特征、药物机理等诸多方面,开展基础和转化医学研究,积累扎实而深入的全新认知,为后续创新药开发保驾护航。

唯有如此,我们的创新药研发,才能既避开跟风扎堆的Fast follow模式,又避开过往某些China Only特色的FIC,真正做到稳步前行,对接未满足临床需求,使患者获益,并最终获得国际水准的创新认可。

参考资料

[1]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

[2]Qu B, Wu S, Jiao G, et al. Treating Bietti crystalline dystrophy in a high-fat diet-exacerbated murinemodel using gene therapy. Gene Ther. 2020 Aug;27(7-8):370-382.

[3]Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition throughfeedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3.

[4]Pushpakom S, Iorio F,Eyers PA, et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):41-58.



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