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《手足口病中西医基础与临床》概论

已有 1370 次阅读 2021-10-11 10:10 |个人分类:临床研习|系统分类:论文交流

第一章 概  论

一、定义与病原体

手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是由多种肠道病毒引起的急性出疹性传染病,具有病原体众多且彼此间共进化共循环,变异速度快,传播途径复杂,流行期隐性感染率高的特点。本病多发生于学龄前儿童,尤以3岁以下年龄组发病率最高。大多数患者症状轻微,以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等,个别重症患儿病情进展快,易发生死亡。患儿和隐性感染者均为传染源,成人感染后多不发病,但能够传播病毒,主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。

人肠道病毒(Human Enterovirus,HEV)属于小核糖核酸病毒(Picornaviridae)家族,包括 4 种肠道病毒(A 至 D)和 3 种鼻病毒(A 至 C)。致手足口病的肠道病毒几乎均具有相似的基因组结构及复制策略(图1-1)。均具有正二十面体对称结构,结构蛋白(Viral protein,VP)序列上各异但结构极为相似,即由结构蛋白 P1 基因组编码 4 个结构蛋白(VP1‐VP4)构成原聚体(Protomer),五个原聚体组装成五聚体(Pentamer),12 个五聚体组成完整衣壳。


图1-1  致手足口病肠道病毒颗粒衣壳结构图

(图源:Zhu Ling,Sun Yao,Fan Jinyan,Zhu Bin,Cao Lei,Gao Qiang,Zhang Yanjun,Liu Hongrong,Rao Zihe,Wang Xiangxi. Structures of Coxsackievirus A10 unveil the molecular mechanisms of receptor binding and viral uncoating[J]. Nat commu,2018,9(1):DOI:10.1038/s41467‐18‐7531‐.)

引起手足口病的主要为肠道病毒属的柯萨奇病毒(coxsackie virus)A组16、4、5、7、9、10型,B组2、5型;埃可病毒(echo viruses)和肠道病毒71型(entero viruses 71),其中以EV71及Cox A16型最为常见。Cox A16感染所致疾病症状较轻,很少有死亡病例;EV71引起的HFMD可引起严重并发症,并可以大规模暴发流行,对儿童造成了极大威胁。

感染不同型别肠道病毒所致手足口病的临床表现有所差异。如皮疹、发热和口腔溃疡主要出现在感染柯萨奇病毒的患者身上,EV71、CV‐A16、CV‐A6 和 CV‐A10 等四种病毒在并发呼吸道、消化道症状方面无差异,但 EV71 致咽峡部疱疹发生率最低,CV‐A16 在上腭、颊黏膜的疱疹发生率最高,CV‐A6皮疹更具多形性,常表现为湿疹样的皮疹伴囊泡/大疱样皮疹等两种及以上皮疹形态共存,在颊黏膜、齿龈、舌部的疱疹发生率低,好发于脸,四肢近端,嘴唇,肛周的腹股沟皮肤,头皮,和手背和脚背部位,易造成误诊。EV71 感染致重症率最高,其次为CV‐A10,CV‐A6、CV‐A16 致重症机率最低。此外,如 CV‐B3、Echo‐1、Echo‐6、Echo‐9 等更易于并发病毒性心肌炎,Echo‐30 更易于出现神经症状。这种临床表现上的差异,应与不同型别肠道病毒利用不同受体入侵不同靶细胞有关。

近年来,随着大多数国家野生型 PV 的根除,EV‐A71、CV‐B、Echo‐11、EV‐C96 等成为重要的嗜神经肠道病毒受到关注。有队列研究发现感染肠道病毒后出现脑炎等神经系统并发症的儿童可以长时间存留肢体运动障碍,部分慢性疾病与肠道病毒感染后的关联也逐渐引起关注。虽然目前已研制出有效的EV‐A71 疫苗,但尚无多种肠道病毒的联合疫苗可应用,总体上并不能降低手足口病的发病,其流行依然对家庭及社会造成巨大的负担。未来最有效的防控手段仍依赖于特效药物及多种肠道病毒联合疫苗的研发。

目前对于肠道病毒的病原学特征仍有诸多未明了的地方,例如肠道病毒的毒力与基因位点变异的关联、入胞和脱壳过程中不同血清型的对应受体的情况、受体间及与其它因素的间协同作用,还有基因组释放过程中涉及的衣壳蛋白变构情况、膜间通道如何打开、各种宿主因子的参与,以及病毒劫持细胞器形成 Ros、诱导的细胞 miRNAs 调节细胞自噬的过程,并通过靶向宿主 mRNA 或病毒 RNA 参与发病、是否存在更多的 ORF 区域等的分子水平上的病原学特点仍有待进一步阐明。病毒毒力基因、入侵机制等病原学方面取得的进展可以为抗病毒治疗提供新的靶点,并搜寻可能具有抗病毒活性的化合物。开发泛肠病毒疫苗和抗病毒药物是今后一个重要而可实现的目标。

二、重大流行事件

手足口病是一种全球性传染病,世界大部分国家和地区均有此病流行的报道。1957年首先发生于加拿大,并于同年被新西兰Seddon最早加以描述和报告。随后,多国学者分别从患者的粪便、咽拭子、疱疹液等标本中分离出Cox A16或EV71。此后EV71感染与Cox A16感染交替出现,成为手足口病的主要病原体。

日本是历史上记载发生手足口病最多的国家之一,有过多次大规模流行,1969~1970年以Cox A16流行为主,1973年和1978年以EV71为主,发病多为良性,但也观察到并发无菌性脑膜炎病例。1994~2003年日本约每3年出现EV71引起的手足口病流行,EV71毒株的基因型也与以往不同。

20世纪70年代中期,保加利亚暴发EV71流行,705人发病,149人致瘫,44人死亡。根据英国皇家全科医师学会流行病学数据显示,英国1963年以来手足口病流行的间隔期为2~3年。

20世纪90年代后期,手足口病开始东亚地区流行。1997年马来西亚沙捞越发生主要由EV71引起的手足口病暴发流行,沙捞越卫生署报告1~8月总病例2628例。2007年马来西亚再次出现大规模暴发流行,全国报告5380例。

2000年新加坡发生EV71引起的手足口病暴发,报告3790例。2001年报告16 228例,2005年报告15 256例,2006年报告15 282例,2007年报告20 003例。2008年再次发生大规模暴发,在2008年前24周报告15030例。2012年新加坡手足口病发病较2011年同期升高,截止2012年4月7日,已报告10724例。

2003年越南胡志明市暴发手足口病导致的脑炎,2011年越南全国暴发手足口病,全国报告超过112 000例。

1998年我国台湾地区发生大规模手足口病暴发流行,从3月份到年底报告病例数共计129 106例。

我国内地于1980年在广州首次报告1例5岁男孩患手足口病,同一时期患儿所在幼儿园同班中的5名儿童也有类似病史及皮疹,1981年上海报告26例手足口病病例。此后,北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、青海和广东等10几个省份均有本病报道。1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发,5~10月间发生了7000余病例,经过2年低水平散发后,1986年再次暴发,是我国首次报道的较大规模手足口病暴发流行。1983年厦门市也发生手足口病流行,3~6月间共发现157例。2000年山东省招远市暴发手足口病流行,3~8月共报告手足口病2026例。2007年山东省发生手足口病大范围流行,全省共报告39 606例。2008年3月,安徽省阜阳市暴发手足口病流行,5月1日安徽省政府决定,把应对此次疫情的突发公共卫生事件应急预案从Ⅲ级反应提升为Ⅱ级反应,截至5月2日,阜阳累计报告手足口病3736例,死亡22例。

我国卫生部于2008年5月2日将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理,发现手足口病患者时,要按照《传染病信息报告管理规范》的要求,实行网络直报的医疗机构应于24小时内进行网络直报,未实行网络直报的医疗机构应于24小时之内寄送出传染病报告卡。

但是,我国自 2009 年建立起的手足口监测网络是以疾病临床表现为主,仅对 EV‐A71、CV‐A16、CV‐A6 等几种有限的病原进行监测,但手足口病仅是肠道病毒总体流行表现及所致疾病谱中的一小部分,针对肠道病毒造成疾病的防控不应仅仅局限于手足口病,而应该扩展到多种相关疾病范畴中。有学者认为手足口病与疱疹性咽峡炎的致病原相互平行,常将手足口病与疱疹性咽峡炎结合作为研究肠道病毒暴发流行的趋势指征。也有提出应构建以肠道病毒血清型监测为基础的监测网络,甚至建立亚太区域的肠道病毒监测网络(APNES)。今后有必要建立起以多种肠道病毒相关的疾病和覆盖多种致严重疾病的血清型为基础的监测网络,才能更全面的评估疾病负担,了解病毒的演变,并通过协调实验室诊断和数据收集促进疫苗及药物的开发。

三、现代防控措施

(一)健全组织

成立手足口病防控领导小组、治疗专家小组,根据卫生部《医院感染管理规范》、《医院感染诊断标准》、《消毒技术规范》及医院分级管理要求等法律法规建立手足口病医院感染管理组织,明确各自的分工和职责,协调各部门的工作,制订手足口病医院感染管理制度、医院感染控制方案、预检分诊制度、消毒隔离措施、儿童就诊流程、转诊流程,使医务人员工作有据可依。定期对医院感染防控工作的落实情况进行监测和总结,提出对策,不断完善医院感染管理的规章制度。及时上报手足口病疫情发展态势及下达上级有关收治手足口病和防控精神。

(二)防治培训

提高医务工作者及有关人员对手足口病的防控意识是做好疾病防控的关键。积极开展手足口病防治知识和消毒隔离技术培训。提高医务工作者及有关人员防治手足口病的能力和水平,充分认识手足口病的传染性、传播途径、发病特点、诊疗原则、预检分诊制度、个人防护、消毒隔离措施等的重要性,避免交叉感染,熟悉掌握医院感染的防控知识,及时正确填写传染病报告卡。

(三)预检分诊

实行预检分诊,设立预检分诊处、手足口病专用诊室和候诊区,有专用进出通道和明显的标识。如遇发热或有皮疹患儿排除手足口病后方到普通门诊就诊,发热伴皮疹患儿引导到专用诊室就诊,对不排除或不确诊手足口病的患儿,单间留观室隔离观察,确诊的患儿定点医院住院治疗。每次诊室内只能为1名患儿,医务人员对每一位患儿诊疗后,均应立即洗手或用消毒液消毒双手。诊室及候诊等区域应增加清洁消毒频次,每日对门把手、楼梯扶手、桌面等物体表面进行擦拭消毒,清扫时应采用湿式清洁方式,开窗通风,让空气流通,做好患儿之间的保护性隔离,减少在诊室及候诊区的逗留时间,减少发生交叉感染的机会。门诊医师在接诊中要仔细询问病史,着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过,体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。普通病例可门诊治疗,并告知患者及家属在病情变化时随诊。重症病例应收入院治疗。危重病例及时收入重症医学科救治。

(四)疫情报告

自2008年5月2日起,手足口病纳入丙类传染病管理。严格疫情的报告,各级医疗机构要按照《中华人民共和国法定传染病防治法》和《传染病信息报告管理规范》对手足口病病例进行报告。网络直报的医疗机构于24小时内进行网络直报,未实行网络直报的医疗机构于24小时之内寄送出传染病报告卡。局部地区或集体单位发生流行或暴发时,按照《突发公共卫生事件应急条例》、《全国突发公共卫生事件应急预案》、《突发公共卫生事件与传染病疫情监测信息报告管理办法》及有关规定,及时进行突发公共卫生事件信息报告。各级疾病预防控制机构对疫情报告信息进行逐级审核。县区级疾病预防控制机构应每日浏览并分析监测数据,发现异常升高或病例呈聚集性分布或出现死亡病例,应及时核实并向同级卫生行政部门及上级疾病预防控制机构报告。各级疾病预防控制机构应及时向下级疾控机构及医疗机构反馈疫情分析信息。杜绝手足口病疫情的漏报、迟报、瞒报、谎报等情况。

(五)消毒隔离

医务人员在诊疗、护理每一位患儿时应佩戴帽子、口罩,并及时更换,如有污染随时更换,诊疗、护理后均应认真洗手或对双手消毒,可能接触患儿的分泌物、排泄物时要戴手套,脱去手套后立即用消毒剂消毒双手。诊疗过程中尽量使用一次性医疗用品,所使用的非一次性的仪器、物品等要擦拭消毒。同一间病房内不应收治其他非肠道病毒感染的患儿。因手足口病无交叉免疫,普通患儿、重症患儿应单独隔离治疗,最大限度地避免交叉感染。肠道病毒适合在湿热环境中生存,对紫外线及干燥敏感,故紫外线照射进行空气消毒,每日1次,每次30~60分钟,病室加强开窗通风换气,每天开窗通风2次,每次不少于30分钟,外界空气温度较低时,可适当缩短通风时间,增加通风次数,病区禁止吸烟,以保持病室空气流通、洁净、温度适宜。对住院患儿使用过的病床及桌椅等设施和物品必须消毒后才能继续使用,患儿的呼吸道分泌物和粪便及其污染的物品要进行消毒处理。患儿出院、转院、死亡后,进行严格的终末消毒处理。病区地面清扫时应采用含氯消毒剂湿式清洁方式,每日对经常接触的物体表面,如门把手、床扶手、床头柜、床护栏、玩具、桌面等进行含氯消毒剂擦拭消毒2次。严格落实陪护探视制度,陪护人员及家属出入病室要进行严格消毒,疾病流行期间,严禁无关人员出入病房。医护人员的手是携带病原微生物的载体,尤其是护理人员和患者接触频繁,洗手是控制医院感染最简单、最有效的方法,病区安装感应式水龙头,每个洗手池上张贴六步洗手法示意图及配有擦手纸巾或干手设施,以提高手卫生依从性。

(六)健康教育

手足口病是常见、多发性传染病,传播途径多,婴幼儿和儿童普遍易感,目前针对手足口病还没有特异性疫苗,掌握手足口病预防知识是预防本病感染的关键。政府机构、医疗机构等做好卫生健康宣教,采取多种宣传形式积极宣传手足口预防知识,印刷并张贴、分发相关宣传资料,对公众进行健康知识普及。向家长讲解手足口预防措施、流行病学特点、临床表现、疾病预后等,让家长认识到手足口病是可防、可治、可控的,不必造成心理恐慌。指导家长做儿童卫生保健,指导儿童正确洗手,倡导建立良好的个人卫生习惯,饭前便后、外出后要用肥皂或洗手液等给儿童洗手,不要让儿童喝生水、吃生冷食物,避免接触患病儿童;婴幼儿使用的奶瓶、奶嘴使用前后应充分清洗;注意孩子的营养与休息,提高机体抵抗力。本病流行期间不宜带儿童到人群聚集、空气流通差的公共场所,注意保持家庭环境卫生,居室要经常通风,勤晒衣被。儿童出现发热、皮疹等相关症状时要及时到医疗机构就诊。轻症患儿不必住院,宜居家治疗、休息,以减少交叉感染。居家治疗的儿童,不要接触其他儿童,父母要及时对患儿的衣物进行晾晒或消毒,对患儿粪便及时进行消毒处理。

四、问题与展望

(一)传染源难以控制

手足口病的传染源是患者和隐性感染者,在流行过程中隐性受染者比显性发病者多百倍以上,而成人大多是隐性感染,这种潜在的威胁给手足口病传染源的控制带来极大的困难。手足口病多发生于学龄前儿童,尤以3岁以下儿童发病率最高,3岁以下幼儿体内没有EV71的保护性抗体,而且此年龄段儿童自理能力差,自我防范和保护能力弱,很难通过卫生教育实现自我卫生习惯的改善,不能主动发现首发症状,造成疾病传播,而且此年龄段儿童主要分布在托幼机构及小学等集体单位,这些单位人员较集中、校医往往配备不足,而且部分单位对传染病防控工作的认识不够,未设置医务室或医务室无专业医务人员,由教师兼职承担传染病防控工作,缺乏专业的医学知识,使预防工作落实不到位。部分农村地区环境条件较差、群众卫生意识淡薄,未养成良好的卫生习惯,缺乏对疾病的正确认识和自我保护能力,成为传染病发生和流行的因素之一。基层医疗机构设施不完善、社区医生少,工作量大,对手足口病的诊断经验欠缺,容易造成漏诊、误诊,使感染者再次成为传染源。基层疾控机构人员和能力相对薄弱,不能及时有效地开展流行病学调查,无法做到疾病的早发现、早诊断、早报告、早隔离等防控措施,故使得传染源难以发现和控制,从而造成较大范围内的流行。

(二)传播途径复杂

手足口病的传播方式有多种,如经粪-口传播、呼吸道飞沫传播,亦可经接触患者皮肤、黏膜疱疹液而感染,污染的公共游泳池、医疗器械的交叉传染等也会导致感染。由于引起手足口病的肠道病毒传染性强、可在外环境下长期存活、不同亚型之间没有交叉免疫、传播途径复杂、传播速度快,所以在短时间内可引起大流行。

(三)克服医疗挤兑

手足口病疫情发生快,短期内患者急剧增多,医院措手不及,床位数不够并且无法在短期内设置专病病区,只能将患者临时安置在某一区域进行诊治,造成病区设置不合理。由于短时间收住了大量患者,医生、护士都可能是从其他病区临时抽调而组成的医疗队伍,未进行系统、全面的岗前培训,病区没有确定的感染监控医生和感染监控护士,病历书写简单。遗漏不典型、重症病例,极少数重症病例皮疹不典型,临床诊断困难,容易漏诊,漏诊后可能出现严重后果。陪护管理制度不严,致使病区家属过多,人员流动性过大,不能保证病区的清洁卫生。出院患者疏于管理,部分出院患儿仍存在传染性,出院后自由活动,不限制其上学或上幼儿园,有可能成为新的传染源。

(四)疫苗研制及应用

在当前严峻的流行趋势下,疫苗是预防 HFMD的有效措施之一。目前,国内开发的 EV71 型灭活疫苗在各期临床试验中均展现出了一定的效果。有学者收集 2015 年1月- 2017 年12月中国疾病预防控制中心公共卫生科学数据中心手足口病数据库中中国大陆地区 < 5 岁儿童手足口病发病率的月度数据,发现EV71 疫苗接种可有效降低 2~5 岁儿童的手足口病发病率,但需要结合其他非疫苗防控措施进一步加强疫苗对 < 2 岁低龄儿童的防控效果。

目前,疫苗接种还存在一些问题:如灭活疫苗不能产生持久免疫,需要多次接种;全国各地 HFMD 流行株存在一定差别,而 EV71 型灭活疫苗只针对 EV71 型引起的 HFMD,对其他肠道病毒无保护作用;虽然各类疫苗的研究都取得不同程度的进展,但大都还只停留在动物试验阶段;不含病毒遗传物质但保留抗原表位特性的 VLP 疫苗,目前已成为研究热点,但需进一步观察其免疫效果。总之,未来疫苗应具备安全、有效、广谱且价格低廉以及方便使用等优点。

(五)危重症早期预警

虽然,手足口病为一种多发生于 5 岁以下儿童的自限性疾病,但极少数重症患儿具有病情进展迅速、病死率高的特点。因此,国内外学者对手足口病危重症的预警评估(方法)进行了较多的探索和研究,如小儿危重病例评分(pediatric critical illness scorePCIS)、儿童早期预警评分系统(pediatric early warning scorePEWS)、手足口病重症程度评分标准、小儿手足口病快速评分表、Brighton 早期预警评分等。不同的评估方法有着各自的优缺点,但临床上诊断手足口病危重症有着一定的时间窗,采用目前的评估方法往往无法做到及时预警。因此,继续探索适用于临床医护人员甚至患儿监护人的高效评分系统,从而及时对手足口病危重症患儿进行识别具有非常重要的意义。

神经源性肺水肿是导致手足口病危重症患儿死亡的主要原因之一,而这通常与手足口病患儿并发脑炎,引起心肺功能衰竭有关。一项前瞻性研究结果显示,手足口病患儿发生神经系统并发症的预警指标包括体温≥38. 5℃、发热时间≥3 d 以及嗜睡。手足口病患儿常见的临床症状之一为肌肉痉挛,与患儿神经系统并发症,尤其是脑干脑炎的发生存在密切联系,因此可作为危重症发生的早期预警指标。手足口病患儿若出现心率增快、末梢循环不良以及肺部啰音等应高度重视,因心动过速、血压异常增高或下降、血糖上升等均是患儿发生神经源性肺水肿的重要危险因素。手足口病重症患儿在临床上往往出现呕吐、嗜睡、毛细血管充盈时间延长、心动过速、呼吸节律改变等症状,这些也是神经源性肺水肿发生的危险因素。荟萃分析结果表明,抽搐、呼吸困难、臀部皮疹、感染 EV71病毒、与其他手足口病患儿接触等均是手足口病重症发病的危险因素。实验室检测指标包括白细胞介素 2IL-2)、IL-6IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)等细胞因子,以及N 末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肾素-血管紧张素系统(RAS)等。

(六)关于治疗药物

对于手足口病的治疗,目前还没有公认的特效治疗药物。临床上常用利巴韦林等广谱抗病毒药物进行治疗,其他以预防严重并发症为主。目前,正在研发中以及进入临床试验的治疗手足口病的新药,大多以抑制病毒复制环节中的某个特定步骤为目标。ZENG 等发现螺旋霉素(spiramycin,SPM)和阿奇霉素(azithromycin,AZM)能够抑制 EV71和 CA16 病毒,且抑制 EV71 病毒的活性强于 CA16 病毒。XU 等发现,两性霉素B通过阻断 EV71与宿主细胞的结合和内在化,从而抑制 EV71的感染。免疫增强剂干扰素α-1b,穿心莲内酯磺酸盐能够激活体内的嗜中性粒细胞和 T 淋巴细胞,从而提高自身免疫力,降低 EV71 感染的死亡率。

此外,中药临床多以疏散风热、清热解毒、祛湿祛邪等药物为主,如热毒宁注射液、金振口服液等,还有一些抗病毒制剂,如直接灭活EV71的鱼腥草水提液、中药海藻提取物,影响EV71的复制周期(吸附、穿入、脱壳和生物合成)的清热解毒化浊片、疏清颗粒等,调节机体免疫系统和细胞因子的大黄素、喹吖啶等,及临床有效的中药如馥感啉口服液、黄芩等(但不清楚其确切的治疗机理)。不过,随着对 EV71 及其他肠道病毒的分子学特征和复制过程的了解,研发出新型特效治疗且安全的药物值得期待。

(七)中西医结合诊疗

当前,由于缺乏特效抗病毒药物,临床上以中西医结合治疗为主。中医治疗主要体现在辨证论治、专方专药、中成药、中药外治法(如灌肠疗法、针灸治疗、中药贴敷、中药外洗等)几个方面。虽然积累了越来越多的经验,但仍然缺少高质量的循证医学依据。有鉴于此,中华中医药学会儿科分会、中华中医药学会中药临床药理分会制定了《手足口病中药临床试验设计与评价技术指南》,其目的是以临床价值为导向,在病证结合模式下,讨论具有手足口病、儿童和中药特点的临床定位、试验设计与实施等相关问题,为中药治疗手足口病临床试验设计与评价提供思路和方法。该《指南》的主要内容包括临床定位、试验总体设计、诊断标准与辨证标准、受试者的选择与退出、干预措施、有效性评价、安全性观察、试验流程、试验的质量控制9部分。其制定和发布,将为研究者在中药治疗手足口病的临床试验设计,提供借鉴与参考。

(李秀惠,聂广)

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