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第一个新冠口服抗病毒药molnupiravir的3篇报道

已有 6672 次阅读 2021-10-2 17:46 |个人分类:临床研习|系统分类:科研笔记

这两天,作为第一个口服抗新冠病毒药物molnupiravir(MK-4482,EIDD-2801)的报道引人关注。这一款默沙东的在研药物在III期MOVe-OUT研究的中期分析中取得积极结果,使新冠病毒肺炎抗病毒治疗上了一个新台阶。今搜集3篇报道如下:

其一是“默沙东提前生产molnupiravir:年内供应1000万疗程药物,不同国家分层定价”,资料来源于《医药魔方》公众号2021年10月2日星期六:

10月1日,默沙东宣布其在研的口服抗新冠病毒药物molnupiravir(MK-4482,EIDD-2801)在III期MOVe-OUT研究的中期分析中取得积极结果,非住院的高风险轻症COVID-19患者的住院或死亡风险降低了50%。基于独立数据监测委员会的建议和与FDA的沟通结果,默沙东提前终止该项III期研究,并计划尽快向FDA提交紧急使用授权(EUA)申请,同时也将尽快向全球其他国家的监管机构提交上市申请。

中期分析统计了MOVe-OUT研究中在2021年8月5日前后接受初次治疗的775例患者的数据。结果显示,服用molnupiravir治疗的患者,在29天内的住院/死亡比例为7.3%(28/385),安慰剂对照组为14.1%(53/377),p=0.0012。molnupiravir治疗组在29天内未见患者死亡报告,安慰剂对照组报告8例患者死亡。

MOVe-OUT研究要求受试者均符合实验室鉴定的轻度至中度的COVID-19患者的标准,随机化入组时症状发作不超过5天,且都伴有至少一项疾病结局不佳相关的风险因素,比如年龄、肥胖、糖尿病、心脏疾病。不过统计结果显示,Molnupiravir降低了所有亚组患者的住院/死亡风险,疗效不受症状发作时间和潜在风险因素的影响。而且根据其中40%患者的病毒测序结果,Molnupiravir显示了对γ、δ、Mu病毒株一致的疗效。

安全性方面,Molnupiravir治疗组任何不良事件的发生率与安慰剂组相似(35%vs40%),药物治疗相关不良事件发生率同样具有可比性(12%vs11%)。而且Molnupiravir组因为不良事件终止治疗的患者比例更低(1.3%vs3.4%)。

Molnupiravir(MK-4482/EIDD-2801)是埃默里大学下属的非营利组织DRIVE(Drug Innovations at Emory)发现的一款核苷类似物,抑制SARS-CoV-2复制的活性比瑞德西韦高3-10倍,在多个临床前的SARS-CoV-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。

Molnupiravir目前由默沙东和Ridgeback公司共同开发,Ridgeback从默沙东获得了首付款,未来还将基于临床开发和注册进展获得里程金。两家公司未来将平分药物销售后的利润。

今年6月9日,默沙东曾与美国政府签订了一项采购协议,一旦获得FDA的紧急使用授权或者正式批准,将向美国政府提供170万疗程的molnupiravir药物。默沙东同时也已经与全球其他政府签订了关于molnupiravir的采购供货协议,目前正与更多的政府沟通之中。

事实上,基于对MOVe-OUT研究结果的信心,默沙东现在已经在冒险提前生产molnupiravir,预计2021年内能够生产足够1000万疗程使用的药物,2022年还将继续加大药物供应量。

默沙东同时在新闻中指出,如果molnupiravir获批,将会在全球范围内让molnupiravir快速可及,会基于世界银行确定的国家收入标准在不同国家制定分层的价格体系。

今年4月27日,默沙东宣布与Cipla、Dr. Reddy's、Emcure、Hetero Labs、Sun等5家印度仿制药厂商签订了关于molnupiravir的非独家自愿许可协议(non-exclusive voluntary licensing agreements),允许他们向104个中低收入国家生产销售molnupiravir(只要当地政府对molnupiravir做出EUA或者批准);同时,默沙东还在与药品专利池组织(the Medicines Patent Pool)沟通,计划提供更大程度的许可,这些都是默沙东承诺加速molnupiravir可及的一部分。

其二是“默沙东新冠口服药成功,疫苗和中和抗体概念股纷纷大跌”,资料来源于《生物药资讯》公众号2021年10月1日:

2021年10月1日,默沙东与Ridgeback宣布Molnupiravir治疗轻度至中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据,Molnupiravir治疗组的住院或死亡率为7.3%(28/385),对照组的住院或死亡率为14.1%(53/377),Molnupiravir降低住院或死亡率50%,p值为0.0012。死亡率方面,治疗组没有死亡,对照组有8例死亡。默沙东涨10%,市值超过2000亿美元。

与此同时,新冠中和抗体和疫苗概念股则纷纷下挫,再生元下跌6%,Moderna、BioNtech和CureVac下跌10%左右,Novavax下跌15%,Vir Biotechnology下跌20%。

作为小分子抗病毒药物,Molnupiravir的临床疗效可谓非常显著,IDMC已经建议默沙东提前终止临床研究,以便对照组患者也可以使用Molnupiravir治疗。默沙东准备马上向FDA递交上市申请,为新冠患者带来全新治疗选择。


其三是“万能药Molnupiravir真能终结COVID-19?”作者是Orange资料来源于《知乎》https://zhuanlan.zhihu.com/p/360238140

最近呀,有关新冠小分子药物的研发比较激烈。我们可以简单回顾一下最近大家比较关注的几个分子:(1)Molnupiraivr;(2)PF-07321332,辉瑞的口服3CL蛋白酶抑制剂,这个分子目前也正式进入III期临床试验了;(3)s217622,日本盐野义公司口服3CL蛋白酶抑制剂,目前也正在III期临床试验,官方消息接近尾声了,但是呢,这个分子什么消息都查不到,临床试验也是在日本开展的,估计是想先满足日本内需?(4)普克鲁胺,开拓药业股票涨涨跌跌就是这个分子主导的哈哈;(5)AT-527,罗氏公司的,和Remdesivir和Molnupiravir同属于RdRp抑制剂,目前进展也是III期,结果还没有披露,倒是I期的数据有报道,这个不在这儿赘述,后面有时间写文章更新。最近我比较关注的分子就是这几个,其他的也还有许多蓄势待大的,这不是今天的主题。

言归正传,Molnupiravir,以前我们总结过,这个分子在NIH注册的临床试验有7个,已经完成的有2个:(1)NCT04392219:健康志愿者中评价安全性、耐受性和PK,这个详见后文;(2)NCT04405570:病人身上炎症耐受性和有效性,详见后文,但是这儿要注意,这个临床试验设置的主要临床终点是鼻拭子通过PCR方法检测病毒含量(PCR方法的准确性和精度在病毒检测中是靠后的,但是是最快速和方便的),达到了临床终点,也具有良好的安全性。

现在回过头来再看看昨天披露出来的消息,这个临床试验为:NCT04575597,官方称为MOVe-OUT试验。我们还是先看看这个临床试验到底在做什么?

非住院COVID-19患者:PCR确诊感染SARS-CoV-2,且确诊到随机分组给药的时间要小于等于5天,18岁以上。这样的患者官方称之为轻中度,要注意区分非住院轻中度患者。现在的很多报告并不在乎这些消息,但我们是为了学习,肯定是要弄清楚的。

样本量:拟计划招募1850人。

药品:Molnupiravir和安慰剂,随机/双盲。

试验方案:第一部分:试验组三组,分别200mg、400mg、800mg口服给药,一天两次,给药5天,第一部分试验结果确定最佳剂量。第二部分:选定最佳剂量后开展大规模验证试验。

主要临床终点:(1)住院率和死亡率(观察29天);(2)严重不良反应发生率;(3)由于严重不良反应终止临床试验人数百分率。

现在看看中期试验结果:治疗组住院率或死亡率为7.3%(28/385),没有人出现死亡;安慰剂组住院率或死亡率为14.1%(53/377),8人死亡。因此官方给出的结论为:相比于安慰剂组,Mnulnupiraivr能够降低50%住院或死亡风险。此外,通过对受试者SARS-CoV-2基因测序发现,Molnupiravir对野生型和Gamma,Delta,Mu等突变株效果是一致的,这个从该药物致基因突变的机理是一致的,似乎理所当然。

基于上述结果,默沙东决定终止志愿者招募,并向FDA提交紧急使用权限申请,同时向其他国家和地区提交上市申请。

我们就拭目以待吧。

多说几句题外话:

新冠疫情出现以来,身处制药领域这个行业,真是见识了很多东西哈。自2019年底爆发,消息一出,便有Remdesivir被誉为人民的希望,当时炒的很厉害,Gilead本身就是做病毒的,HCV的药物可以称之为是它的顶梁柱了,所以一开始我对这个分子似乎也抱有很大希望,毕竟从体外药效、体内药效和安全性等数据来看,直到后来获得紧急使用授权以及上市,都没有经得起大型III期临床验证的疗效,且存在严重不良反应,逐渐也就退出了人们的视野,逐渐有新的药物被人们关注。人们只关注所谓新闻的标题,但是这背后真正值得揣摩的东西却很少有人去关注,举个例子,Remddsivir的销售额,就只2020年第四季度就实现了19亿美元的销售额,2020年整年销售额约28亿美元,有机构预测,2021年的销售额约在37亿美元左右。

最近也有朋友咨询我对这个药物的看法,就目前数据来看,紧急使用授权和上市应该没什么悬念,销售额也不会比Remdesivir差哪儿去,毕竟美国已经有12亿美元的预订单,直接送上“重磅炸弹药物”俱乐部。

最近做抗体的慌了,做小分子的也慌呀,市场就那么大,越到后面越难以生存,毕竟药物研发除了拯救人类,还得保证自己的收益。



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