二、从经验医学、循证医学到精准医学

（一）经验医学

在20世纪 80年代以前，大多数临床医师的职业生涯开始于跟着上级医师查房，进步于看专家写的书和听专家讲的课。临床实践大多以经验和推论为基础，临床医生进行医疗决策的信息来源于教科书上提供的知识与信息，以及上级和同行医生的经验教训和个人临床医疗实践经验。这种经验医学的临床实践模式，容易形成固定思路和门派之见，使一些从理论上推断可能对患者有效而实际无效、甚至有害的治疗方法得以广泛应用，而另外一些真正有效的疗法因不被临床医师了解和掌握而长期无法在临床推广应用。如硝苯地平等短效第一代二氢吡啶类钙拮抗剂曾被广泛用于治疗高血压，甚至毫无根据地被推广用于治疗急性心肌梗死、不稳定性心绞痛和心力衰竭，直到90年代中期人们才在EBM理念指导，采用病例对照研究和荟萃分析否定了短效二氢吡啶类钙拮抗剂在急性心肌梗死等心血管疾病中的应用[刘哲然. 从经验医学、循证医学到精准医学的演变及评价. 医学与哲学（B），2017，38（10）：81-84]。

经验医学更注重实验室指标和临床症状的改善，例如评价某降压药物的疗效标准是以测量用药前后患者血压变化来衡量，评价化疗效果的标准是以化疗前后肿瘤大小变化来衡量，它们更倾向于满足医学的现实关怀，即以适度治疗的指标为主，而这种指标往往是不可靠的。他汀类药物尽管能降低患者的血清胆固醇，但并不能从根本上有效治疗家族性高胆固醇血症。同时，经验医学更多以经验为基础，以疾病和医生为中心，根据药物对血压、血液生化等指标的作用来推论其疗效，其证据获得是基于小样本短时间的验证，并没有对患者进行长期的随访，对患者的最终结局并不看重。因此，由于经验医学自身的缺陷，其逐渐向循证医学转变是临床医学发展进步的必然结果。

（二）循证医学

随着医学的进步，越来越多的临床证据暴露了经验医学的局限性，如何克服经验医学的弊端，使临床决策有据可循？循证医学的理论体系和方法逐渐形成和发展，并成为了临床决策遵循的主要原则。1987年，英国的内科医生和流行病学家Cochrane根据妊娠和分娩长达20年以上的随机对照试验以及卫生评价方面的随机对照试验结果而撰写的系统评价，为临床治疗实践提供了可靠依据，对临床医学决策产生了广泛和深远的影响，也为循证医学理念的形成奠定了基础。1992年，David Sackett教授及同事，在长期的临床流行病学实践的基础上正式提出了循证医学的概念，并几经修正将其定义为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据、同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验、并考虑患者的价值和愿望，将三者完美结合制定出患者的治疗措施”。其核心思想就是在临床医疗实践中，应尽量以客观的科学研究依据结果为证据，制定患者的诊治决策，将最好的证据应用于临床实践。

心律失常抑制试验（CAST）堪称循证医学实践的经典范例。20世纪80年代初期，随着冠心病监护病房的设立和动态心电图监测的普遍应用，医生们发现心肌梗死后患者常常伴有室性心律失常，特别是室性早搏，且队列观察研究显示室性早搏患者的短期和长期病死率及心脏猝死率均显著增高。临床医生们普遍认为，减少室性早搏能降低心肌梗死后患者的病死率，早搏减少越多则疗效越好。但美国国家心脏、肺和血液研究所在循证医学思想的指导下，认为上述做法缺乏客观证据，从而进行了CAST研究。患者随机分组服用安慰剂或抗心律失常药物（英卡胺、氟卡胺或莫雷西嗪），主要终点是心律失常相关性死亡。由于经验医学在当时还相当盛行，这样的研究招来一片反对声，认为这项试验毫无必要。甚至医生们也不愿意积极选择患者参加试验，担心患者被分到安慰剂组后因为室性早搏得不到抑制而增加死亡风险。CAST试验于1987年开始，计划纳入尽可能多的患者并平均随访3年。然而，在仅仅纳入1 498例患者，平均随访期10个月时，试验就因为得到明确结果而宣布提前终止。与安慰剂组相比（2.2%，16/743例），英卡胺或氟卡胺治疗组的主要终点事件心律失常相关性死亡的发生率为5.7%（43/755例），即抗心律失常药物治疗使相对风险增高2.64倍。此外，抗心律失常药物组和安慰剂组的全因死亡或猝死发生率分别为8.3%和3.5%，前者风险增高2.38倍。强效抗心律失常药物治疗虽能显著减少室性早搏，但却显著增加心律失常相关性死亡。CAST研究的结果，推翻了经验医学所广泛接受的观点，为推广和实践循证医学树立了光辉典范。

另一项关于经皮肾交感神经消融治疗顽固性高血压的循证医学研究，再次展现了循证医学的魅力。2009年，Krum等报道了经皮导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压取得了良好的效果。2010年一项涉及24家医学中心共纳入106例难治性高血压患者的RCT研究证实了该方法的治疗效果，且未发现手术相关的并发症或不良事件。该结果在学术界引起了轰动，以为找到了治疗难治性高血压的最佳方法。但是，随着另一个纳入535例难治性高血压的RCT研究结果的公布，给学术界对该治疗方法的应用热情浇了一盆冷水，因为该研究结果显示，治疗6个月后，肾脏去交感神经术组平均收缩压降低 14.13mmHg，对照组平均降低 11.74mmHg，两组差异无统计学意义。

近几年，医学界对高血压和糖尿病指南的争议，对前列腺和甲状腺癌早发现早治疗理念的质疑，对先进的腹腔镜宫颈癌根治术优势的担忧，对阿司匹林、鱼油、抗氧化剂、雌激素预防心血管病、稳定性心绞痛支架植入、维生素C治疗感冒、补钙预防骨折等常见医学措施的挑战甚至否定，抗炎药万络的退市，阿尔茨海默病新药开发的失败，等等。这些事件背后的判官正是临床研究和临床证据，说明循证医学这场以临床证据为核心的革命，正在引发临床医学更全面、更深刻的改变。

循证医学与经验医学的区别在于，循证医学更倾向于实现医学的终极关怀，即增进健康和延长寿命。它倡导以患者的满意终点为评价目标。循证医学观察各种治疗对患者的疾病重要事件、生命质量、生存时间等重要预后指标的影响，根据“成本-效益比”的卫生经济学指标来对患者进行诊断决策。对于这些指标变化的证据来源，循证医学更强调采用人体大样本随机对照试验的临床结果，这种试验是全面的、大样本的、科学的，更加符合方法学的原则。针对某一临床研究问题，循证医学可以用统一、严格的标准对各种报告的质量进行客观评价和合并分析，可以得出比经验医学更可靠、简单、明确且重要的结论。循证医学的出现，为各级临床医生掌握，运用和制定临床决策，解决临床难题提供了强有力的支持。

其实，循证医学并不排斥经验医学，两者应是相辅相成，互相取长补短。比如，在有些情况下临床经验就足以构成可靠的证据，包扎止血、输血、疖痈引流、白内障手术、骨折正骨，简单的临床观察就足以证明它们的效果。2003年，有人质问循证医学：对降落伞的效果是否也需要随机对照试验来评估？任何对循证医学有所了解的人都知道，对于这样效果如此明显的措施，随机对照试验的评估是不必要的。但是，临床经验不能回答所有问题。但是，绝大部分医学措施的效果都没有那么显著，需要严谨的随机对照临床试验才能说明问题。

当然，循证医学并非无懈可击，它本身也存在诸多缺陷或不足。如循证医学强调证据最优化从而导致追求最佳证据的过度化和绝对化；过度重视最佳证据的普遍性，往往会导致普遍性与特殊性之间的巨大矛盾；忽视最佳证据获取过程中的缺陷，如人为因素的干扰、疾病诊断的不准确、疾病评估及分期模糊；过分强调了统计学分析的效力，降低了疾病的深层机制和临床共识的权重，容易被有偏倚的数据左右等。更有学者撰文，认为循证医学正在走向崩溃，引发了人们对循证医学局限性的热议和质疑。该文作者将循证医学比喻为“顶在临床医生头上的荷弹之枪：你应该按照研究证据去做”，并认为由于药企与循证医学结为盟友，联合为一些漏洞百出的理论提供证据支持：甚至是国家健康与护理优化研究所和Cochrane协作组织都不会拒绝存在利益冲突的研究者等等。虽然说的都是事实，但这些学者真正质疑的并非循证医学体系本身，而是认为其正在被不恰当地利用。所以，循证医学本身正走向崩溃的说法可能有点危言耸听，但循证医学也需要不断发展和完善。

此外，循证医学需要在实践中不断发展和完善：（1）循证医学要求大样本、长时间追踪观察，这就需要投入大量人力、物力，限制了很多临床研究的开展。即使开展起来，最终结果也需要等待几年之后，临床治疗总不能等待试验结束之后才开始。（2）尽管随机对照研究方法比较科学，但也仅是相对而言。一切试验研究只能在一定范畴、一定人群中进行，而不同地区、不同种族对药物治疗反应就存在着很大的差异。因此，这些试验结果不可能不加限定地无限推广应用。（3）汇总分析，需要汇总多篇随机对照试验论文，而各家观察研究的人群、年龄、病情、心理、社会、经济状况、观察终点、观察手段等均有一定差异，这就必然会给研究结果带来一定的偏倚。因此，对循证医学所提供的证据，必须做出批判性地评估，既不能全盘肯定，也不能生搬硬套，只能根据病人的具体情况，具体分析，做出切合实际的治疗决策，并在临床实践中不断修正，不断完善，才能取得最佳的治疗效果。（4）循证医学并不能完全弥补基础医学和临床实践之中的鸿沟，疾病诊断不准确，分期评估模糊，疾病发生的根本原因不明等问题不解决，基础医学便始终无法架起通往临床实践的桥梁。为此，学者们开始颠覆现有的，根据组织、器官、系统的病理变化为诊断依据的医疗体系，尝试结合包括基因组学、蛋白组学、表观基因学、信号传导学等最新的生命科学领域基础研究结果，在大数据框架下，寻找产生疾病的驱动因子和根本因素，对疾病进行精确诊断与评估。由此，精准医学诞生了。

（三）精准医学

由于认识到循证医学的缺陷，且通过群体研究所获得的证据难以解决临床工作中针对个体患者临床决策时面临的普遍性和特殊性的问题，学者们在不断尝试改变思维方式，重新思考疾病的本质，颠覆以症状、部位、器官为疾病诊断依据的体系，将基础研究的成果与临床结合，找到疾病的驱动因子，将疾病更加科学地分类及诊断，从而克服目前循证医学证据获得过程中的某些缺陷，实现对疾病的精准诊断、精准评估，以达到对疾病的精准预防及治疗。

随着人类基因组计划的完成以及遗传学、基因组学、蛋白组学等学科的发展，精准医学应运而生，临床决策进入了新时代。精准医学针对每个患者的个体特征定制治疗方案，根据特定患者对特异性疾病的易感性、特异性疗法和预后进行亚群分类，从而采取相应的预防、治疗、干预措施。

目前，精准医学尚处于初级阶段，但已显示出在临床治疗决策方面的优越性。精准医学的首选目标是癌症。肿瘤化疗药物赫赛汀（Herceptin，又称Trastuzumab）在乳腺癌患者中的应用体现了精准医学的思维。赫赛汀是一个利用基因工程技术研发的人源单克隆抗体，它的研制是基于人表皮细胞生长因子受体蛋白2 （HER-2/neu）的发现。赫赛汀可作用乳腺癌细胞的HER-2/neu，从而干扰乳腺癌细胞的生物学进程，最终导致癌细胞的死亡。在临床实践中，约15%的乳腺癌患者HER-2/neu过度表达，这些患者的预后较其他乳腺癌患者预后差，但能从赫赛汀的治疗中获益，因此，HER-2/neu的表达水平是临床医生制定治疗方案的重要依据。这比运用循证医学理念，通过群体研究获得的证据对个体患者的临床决策有更强的针对性。

除了肿瘤治疗之外，精准医学的理论还能更广泛地运用在其他疾病的临床诊疗之中。Abul-Husn等运用精准医学的思维方法，对家族性高胆固醇血症进行遗传学鉴定，并结合电子病历信息系统，对局部地区的家族性高胆固醇血症患病率进行了评估，更新了导致家族性高胆固醇血症的基因病理性突变数量，并通过审阅电子病历信息系统所记载的病例指出：尽管有58%的患者为降低血清胆固醇服用昂贵的、副作用明显的他汀类药物，但其中只有38.7%的家族性高胆固醇血症患者的血清低密度脂蛋白胆固醇浓度达到预期治疗水平，说明家族性高胆固醇血症的患者并没有接受到个性化的诊断和治疗。

当然，精准医学的实现，离不开通过循证医学理念来获得临床证据，精准医学是对循证医学思维方式方法的总结和升华。精准医学的长期目标是更好地评估疾病对患者个体的风险，预测疾病的最佳临床干预手段和治疗方法，这和循证医学的长期目标一致。而精准医学更侧重理解疾病的深层产生机制，追求科学技术和临床理论的进步，这是对循证医学的进一步具体化与升华。

针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为 Basket Trial即篮子试验，即将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究。第二类临床试验称为 Umbrella Trial，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的癌症拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。两种临床试验的运用都是采用了循证医学的思维方法。可见，精准医学可以克服循证医学的局限性，在精准医学理念指导下的循证医学将是临床决策认识上的新飞跃。

虽然精准医学已经在临床上有所实践，让人们对其寄予了很多期待。但是，要真正实现精准医学在临床决策中的广泛应用，还有很长的路要走，还有很多问题需要面对和寻找解决的办法。例如，癌症的精准治疗仅仅是一个有待证明的假说。目前，仅有2%~6.4%的癌症患者测出有靶向治疗药物的基因突变：估计仅有1.5%的复发和难治性实体癌症患者能从精准癌医学获益。导致精准癌医学治疗不够理想的原因包括现有的靶向治疗药物大多数只能部分阻断细胞增殖途径、同一患者的癌症细胞的异质性等。并且，在精准医学的治疗中，我们不能只看到基因药物对患有特异性疾病的特定患者的正面疗效，更应该关注其不良反应，以及其对相邻基因片段组织结构的负面效应。

2015年新年伊始，美国总统奥巴马宣布耗资2.15亿美元启动一项新的精准医学计划，其核心是通过分析100多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库，研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响，以便更好地了解疾病的形成机理，进而为开发相应药物，实现精准用药铺平道路。奥巴马甚至认为，精准医学赋予了人类一个实现全新医学突破的伟大机会，拯救生命的发现将迎来新时代。

基因组测序是实现精准医学的基础。尽管对单个疾病进行基因组测序成本昂贵，但是一次基因鉴定可以同时对多种疾病的发生率进行预测并辅助建立相关的临床模型。随着基因测序费用的逐年降低，精准医疗必将成为相关疾病诊疗的切入点。

在未来，精准医学将通过整合基因组测序信息和电子病历信息系统，运用自然语言处理工具和改进机器学习算法来提高诊断的可信程度。在不久的将来，基因测序会被广泛地运用到基因疾病和家族性疾病的筛查中，并借助机器学习算法和电子病历信息系统的数据库，辅助相关疾病的诊疗，从而实现精准医学的目标。

三、锻造精准感染病学（未完待续）