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从SARS病因学的中西医探索过程,看什么是科学结论

已有 2024 次阅读 2021-3-13 14:29 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记

病因学判断是治疗的前提,无论传统医学还是现代医学都是如此。2002-2003年的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)已经过去了18年,其中关于病原学诊断有一段坎坷曲折的故事让人记忆犹新。但是这段故事可以折射中西医学两种截然不同的学术风格,以及对治疗学的影响。

一、SARS的中医病因学及治疗

中医病因学的研究方式,是结合当今的临床表现,到古典学说里去寻找理论依据,即“古人说了算。”但问题是,不同的古代医家有不同的说法,哪一家都有道理,因此众说纷纭,谁也说服不了谁,只好自行其是。

1.疫疠致病说   按照《诸病源候论》、《温疫论》的观点,认为SARS 的病因由于戾气(或疫气、疠气)所致。但是,并无明确对应的治疗方法,这是戾气学说在中医学中边缘化的原因。

2.春温伏湿说  邓铁涛教授认为该病属于中医春温病伏湿之证,病机以湿热蕴毒,阻遏中上二焦,并易耗气夹瘀,甚则内闭喘脱为特点。这是“伏气温病”的观点,病因可以“冬伤于寒”或其他等等,当按照伏气温病的法则治疗。

3.风温夹湿说  彭胜权教授认为本病应归属于风温夹湿,应该按照风温病辨证论治。

4.伏寒化温说  王斌等认同历代医家的“伏邪”学说,认为本病总属春温、温热之邪为患。根据其里热偏盛,易耗伤阴液,病情变化快等证候特征,当以春温病辨证论治。

5.伏气外感说  周仲瑛教授认为,本病属于肺热内伏,外感时邪疫毒,“戾气”(变异的冠状病毒等)流行,自口鼻而入,触犯人体而发病。其中外感时邪以风邪为主,风邪可以夹寒、夹热、夹湿,与疫毒(戾气)杂感伤人。即王叔和所说:“非其时而有其气,是以一岁之中,长幼之病多相似者,此则时行之病也。”

关于治疗,所谓辨证论治实际上是依据不同时期的病机(相当于西医的病理生理学)论治。王琦院士(那时候还不是)将基本病机概括为:热、毒、虚、瘀,但包括有些中西医结合的话语,治疗根据不同的临床表现辨治。邓铁涛教授认为其病机为湿热蕴毒,阻遏上中二焦,并易耗气夹瘀,甚则内闭喘脱。治疗即在湿热基础上,根据气虚、血瘀的不同进行治疗。周平安教授认为热毒、瘀毒、湿毒是病机关键,并根据临床表现的不同,分别按发热期、喘憋期、恢复期辨证论治。周仲瑛教授认为该病很可能主要表现为三焦传变过程,但在治疗上主张分为初期、中期、极期、恢复期四期进行辨证治疗。

二、SARS的病原学研究历程

现代医学研究病原体有一套基本的程序,即“科赫规则”。不同的学者,根据客观所见,提出自己的研究结论,统一接受科学事实的检验。经得起检验的就获得大家的公认,得不到检验的认识就淘汰出局。当然,即使淘汰出局的研究也对以后的研究有借鉴作用,是后来正确结论的阶梯。

2003年4月7日,《健康报》发表了记者郑灵巧采写的通讯“破译病因之谜”:连月来,中国疾病预防控制中心(CDC)多学科专家联手攻关,严格按照确定未知致病因子的步骤,以严谨的科学态度昼夜工作,初步解开了有关非典型肺炎的种种谜团,在非典型肺炎病原的确定方面取得重要进展。长期以来,医学上对于任何一起原因未明疫情致病原的确定都需要遵循3个原则:分离培养出病原;用分离培养出的病原与病人血清反应,见到阳性结果;以分离培养出的病原接种动物,观察到同样的病理改变。目前,病毒病预防控制所查找非典型肺炎病因的研究已完成了前两步。参与这一研究的强大的专家阵容涉及病原形态学、免疫学、细胞培养、血清学、病毒学、分子生物学等众多学科。其大量的研究,已为“新衣原体样因子”的致病说提供了强有力的佐证。专家们认为,他们所发现的新衣原体样因子很可能就是本次非典型肺炎暴发的病原,至少是其中最主要的病原。那么,对于这一中外瞩目的致病原,科学家又是怎么确定的呢?

1月中旬,中国CDC接到广东疫情报告,很快派出了专家组,会同当地专家,赴发病地区现场核实疫情。专家们发现,这是一种与以往非典型肺炎都不相同的传染病,其传染性强,潜伏期短,密切接触后突然发病。专家们从现场带回了血清标本,开始了病因排除的系列试验。同样的试验也在广东省紧张进行。至2月份,细菌(尤其是肺鼠疫、炭疽、军团菌)、钩端螺旋体、支原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、麻疹病毒、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、人流感病毒等病原体,被一一排除。

2月8日春节刚过,中国CDC召开紧急会议,专题研究明显增加的非典型肺炎病例。9日,该中心专家组与卫生部领导再赴广东指导处理疫情。这次广东之行,专家们带回了两份非典型肺炎死亡病人的肺组织标本。为选择最佳研究方案,该中心多学科专家一同开会论证。2月15日下午,标本转到病毒病预防控制所首席科学家洪涛院士的实验室。拿到标本,洪涛和孙异临等助手彻夜工作,通过电子显微镜反复观看鉴别。2月18日,经对所拍摄的100多张电镜照片的仔细观察,发现病人肺组织中存在大量的衣原体样颗粒!

衣原体是一类严格的真核细胞内寄生的原核微生物,目前被划分到衣原体科,该科只有一个衣原体属。其中包括沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体和兽衣原体4个最主要的种。已知能引起人类发病的为前3个种,引发人肺炎的为肺炎衣原体和鹦鹉热衣原体。所观察到的衣原体样颗粒是不是已知的衣原体呢?

洪涛院士的助手王健伟博士、段淑敏副主任技师等人在北京协和医院检验科倪安平教授、病理科陈杰教授和军事医科院端青研究员的帮助下,将患者肺组织进行切片或印片,分别用衣原体属特异性单克隆抗体,肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体种特异性单克隆抗体,进行免疫组织化学和免疫荧光检测,结果全部阴性;将组织培养物用衣原体属特异性抗体进行检测,也为阴性。这表明,病人肺组织中的衣原体样因子与已知的衣原体都不相同,可能是一种新的衣原体样因子!

作为病毒专家,对于发现新的病毒具有更浓厚的兴趣。然而接下来的研究,闯入他们眼帘的,仍然是“衣原体样因子”。3月1日,他们将一名病人尸解肺、肾组织标本进行电镜观察与鉴别,从中见到大量典型衣原体样颗粒及其包涵体,而未见其他典型病原的形态。3月3日,对另一名病人尸解肺、心、肝、脾、肾组织标本作电镜观察与鉴别,在肺、肝、脾、肾组织标本中,再次见到大量典型衣原体样颗粒及其包涵体,又未见其他典型病原的形态。4日,用病人尸解脾组织标本与6份患者恢复期血清进行免疫荧光检测,5份血清标本阳性,并且大量而密集的荧光聚集在细胞浆,从血清学方面首次证明了病人组织中存在本次暴发的病原。在细胞浆内发现荧光,使科学家们对于病原的搜寻工作缩小至病毒、衣原体等少数几类微生物,因为理论上只有这些微生物是在细胞内寄生的。

进入3月中旬,病原体研究工作再度获得意义重大的突破。他们不仅分别从来自不同地区、医院并有着不同病程的全部5个尸解病例多脏器组织标本的观察中发现了典型的衣原体样包涵体、原生小体、中间体颗粒的存在,而且在电子显微镜下观察到,尸解标本感染的组织培养细胞中存在大量衣原体样颗粒。其后,他们又在其他不同种类的培养细胞中观察到同样的结果,从而标志着组织培养的病原体已经获得,为进一步的病原研究奠定了重要基础。

一直在组织指挥病原查找研究的病毒病预防控制所副所长梁国栋研究员,连月来几次奔赴发病地区,两次在尸解现场采集标本。他告诉记者,该所5个攻关组的科技人员全力倾注到病原的查找中。每天,他们都有一次研究进展信息交流与讨论会,由所长阮力主持,每天都要上报一份研究情况的书面报告。

据介绍,3月下旬以来,各攻关组的工作不断取得进展,其中最主要的突破是,毕胜利研究员等专家血清学的系列研究,印证了所分离病原与病人血清有对应关系,印证了细胞培养的病原与尸解病人肺组织中的病原是一致的。他们在急性期和恢复期病人血清中均检测到人体可耐受剂量100倍的耐热内毒素,这一重要发现将为最终确定病原提供重要依据。

最初,攻关组的专家们设立了一个假说:如果死亡病人与存活病人为同一个致病原的话,那么存活病人的血清中就应当有这个病原的抗体。如今,这个假说已基本从免疫学和血清学的结果中得到了确认。

对于衣原体样致病因子的诸多发现,境内外有学者存有疑义。由于有学者怀疑禽流感为致病原,病毒病预防控制所的专家们又赶赴病区,通过大量的血清学、免疫学、分子生物学等实验,彻底排除了禽流感病毒和流感病毒为本次疫情的病因。接着,副黏液病毒的致病说也基本被否定。虽然病毒病预防控制所的李德新研究员等专家通过PCR技术,也从病人肺、脾中扩增到国外报告的冠状病毒样基因序列,而攻关组对于5名死于次此非典型肺炎病人的多器官检测,一直未能分离到包括冠状病毒在内的任何典型病毒,他们正在继续进行大量的组织切片观察和免疫电镜研究,以期发现其他病原的蛛丝马迹。

在病原学的研究中,专家们的目光始终没有离开疾病流行的现场,没有离开对病人临床病症的观察。疾病控制第一线的同志,流行病学、临床学同行们的献身精神和出色工作不但为寻找和印证病原提供了重要的资料。对于衣原体的结论,钟南山院士提出了质疑己的怀疑(《健康报》2003年5月16日李天舒报道):假如是衣原体感染,患者应该有上呼吸道炎症,但是我亲自观察病人的口腔,怎么都没有呼吸道感染的迹象呢?讨论中,面对在座的各位专家,他神情坚定地说:“我不同意这一结论。典型的衣原体可能是致死的原因之一,但不是致病原因。”有人问他:“你就不怕判断失误吗?你完全可以选择沉默。”他平静地说:“我们看到这个事实跟权威讲的如果是不一样的话,我们当然首先尊重事实,而不是尊重权威。”

刘畅在2003年5月23日的《中国青年报》上,刊出了“科学探索会有失败”的文章,记述洪涛院士回首衣原体与冠状病毒之争的过程中,为什么会判断失误。这是一篇发人深思的文章,它让人们以一种“平常心”来看待科学,因为“科学”的任务是探索,是发现未知,出现失败、错误的“结论”是经常会有的事情。

显然,中医学与现代医学对于病因学的求证方式大不一样,后者有一个科学检验的过程。这个过程,是现代医学与传统医学理论形成方式的分水岭。因此,最终的结果是:前者言人人殊,因此而获得的治疗方案也是五花八门;后者自觉地统一于客观事实,成为唯一的科学结论。

然,得到了SARS-CoV的正确病原学认识,并非立马就有了防治的办法,无论疫苗和抗病毒药物的研究都需要一个相当长的过程。而尽快地缩短这个过程,是现代医学仍然正在努力的方向,相信这个目标会逐渐接近。正如病原学研究一样,我们在SARS面前走了弯路,但吸取教训之后进步很大。2013的H7N9禽流感病毒,中国科学家在1月内明确了新型流感的病原基因结构、分子特征和起源;2020年的SARS-CoV-2,在1周内阐明了其病原学特征。这就是现代医学之所以日新月异的内在机制。



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