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[转载]《世界中医药》访谈:开展中药安全示范性研究,填补国家标准空白,促进中药国际化

已有 3215 次阅读 2019-12-13 17:13 |个人分类:思考中医|系统分类:人物纪事| 中药安全性研究, 国家标准, 中药国际化 |文章来源:转载

该访谈发表时间:2019-11-20

访谈人:季申,女,医学博士,博士生导师,上海市药品监督管理局上海市食品药品检验所首席专家,中药天然药物室/保健食品室主任,一级主任药师(二级教授)。兼任国家药典委员会四届委员(理化、中成药专委会副主任委员)、美国药典咨询专家、新药审评专家、中药标准化项目核心专家等二十余项社会兼职。是上海市领军人才,获得国务院政府津贴。

几十年来致力于中药有效性与安全性技术的研究,带领团队完成多版《中华人民共和国药典》等千余项中药标准及新方法的研究制订;率先并不断引领我国中药中农残、重金属及有害元素、真菌毒素、非法添加等安全性控制技术,达到国际先进水平并填补了多项国家标准空白;引领开展了中药物质基础、指纹图谱、一测多评等整体质量控制的示范性研究;突破了朱砂、雄黄、牛黄、银杏类药物及制剂的关键质量控制技术。为我国中药质控水平的提升及药食安全性保障技术的创新发展作出了重要贡献。

主持国家科技部“十三五”重点研发计划项目“中药材外源性有毒有害物质检测及控制标准研究”、“十一五”重大新药创制专项、国家自然科学基金、上海市技术标准项目、产学研合作课题等各类课题50余项,主编《中药和天然药物有害残留物检测技术》并参编著作10余部,发表论文200余篇,获得上海市科技进步奖一等奖、上海市巾帼创新奖、中国药学发展奖突出成就奖等多项奖励和荣誉。

积极推动中药标准国际化,培养技术领先的专业人才团队,打造亚洲一流、国际接轨的先进实验室。多次受邀代表中国进行中药质控的国际报告和交流;承担美国药典标准等国际标准制订;先后选派10余名技术骨干赴多个国际著名实验室(如美国FDA食品安全与应用营养研究中心、美国农业部美东实验室、英国中央实验室等)进修交流;与欧美、新加坡等多个国际著名机构建立互认合作关系;以满意结果通过了50余项FAPAS等国内外实验室能力验证,技术实力获得国际认可。

领衔打造了上海市唯一的“中药和保健食品品质与安全检测专业技术服务平台”,为政府监管,政府保障,突发事件提供各种有效的技术保障;率先开展中药全产业链质量控制示范性研究,为我国几百家企业提供了急需的技术服务,帮助多个中药生产企业实现了技术飞跃,多项技术应用于中药出口检测,突破国际贸易的技术壁垒;应用于GAP种植基地服务和提升中药全过程生产质控水平。为保障人民食药安全和促进中药标准化、国际化发挥了积极的作用。

 

记者:季申教授,您好,您从事中药质量控制方面的研究多年,非常熟悉中药的质量情况,您认为目前影响中药质量和安全的主要问题是什么?应该如何保证中药的有效和安全? 

季申教授: 您好!我们在这些年的检验和研究工作中,发现了不少影响中药内在质量和安全的有关问题。比如中药材野生资源状况、环境影响、中药材种植缺乏专业技术指导、贮存加工过程控制薄弱、基原研究不到位、进口药材与国内药材的品质差异调研不到位、质量不稳定、价格存在与产出不协调等等问题。

近年来随着人工栽培药材逐步弥补野生药材的不足,也带来了很多问题。一些中药材从道地产区被盲目引种到其他产区,造成基源不准确、内在质量发生较大变化;在中药材种植过程中重产量轻质量,不专业的农民在种植,缺乏专业的指导,滥用化肥、农药(含植物生长调节剂)等情况突出,随意缩短种植年限,严重影响了药材质量和临床疗效,也带来了农残等外源性污染超标等一系列安全性问题。

另外,值得指出的是,中药中真菌毒素的污染情况非常严峻。由于真菌毒素大多具有高毒性、致癌性,对中药安全性的影响比农药、重金属更为严重。中药材在种植、加工、贮存到流通过程均可能存在真菌毒素感染的风险,特别是一些药材在产地加工、储存过程中操作不当导致了霉变,一旦感染了产毒真菌,遇到合适条件会迅速繁殖,导致真菌毒素感染水平持续增高。比如黄芪和甘草中检出赭曲霉毒素A、瓜蒌皮中检出玉米赤霉烯酮,均与加工干燥不及时、不到位有关。

国际上近几年也加大了对食品中真菌毒素方面的研究,欧洲已在进行400多种的毒素研究。我们所也同步在进行研究中药中的毒素感染情况,已构建了中药中70余种真菌毒素的检测研究平台,不断发现新的高风险中药品种和多种真菌毒素感染的情况,更重要的是需要深入研究中药中毒素产生的机理,从源头进行指导和全面加强整个过程的防控,比如薏苡仁中检出了黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、伏马菌素多种真菌毒素等等,提出应对措施,同时迫切需要对相应品种增加真菌毒素的检查和控制。

药材的质量和安全问题会在中成药的生产过程中随之迁移,造成了中成药质量不足和安全性风险等。所以,目前影响中药质量和安全的根源在于,中药全产业链的有效性和安全性控制整体需要下大力气,指导培育相关人才和理念并实施,一定程度上形成必要的倒逼机制。

中药的质量不是单单靠检验,而是与种植、采收、加工、储藏、生产、流通等各个环节有关,只有真正提高了中药从种植到产品全过程的质量为先的要求,做到全产业链有效性、安全性的控制,才能生产出好的中药,保证中药的有效、安全。

记者:季申教授,您带领团队完成了千余项中药药品标准制订,为中药质量标准的提升作出了突出的贡献,请问您认为应该如何制订体现中药特点的标准?中药标准对中医药的发展有何深远影响?如何实现中药标准国际化?

季申教授:中药的质量标准在制定过程中要重视标准的合理性和先进性,并且应随着科学技术发展与时俱进。中药质量标准制订总体上应该秉持“深入研究、浅出标准”原则,根据中药的特点,应该着力构建“整体质量控制”标准体系、提升“整体质量控制”的分析和检测水平,包括从有效性、安全性、质量一致性等角度进行全面的控制。

比如中药药材、饮片质量标准研究要结合中药在种植、加工过程中的实际情况,加强中药药材、饮片的特征成分及药用成分研究,发现其质量关键控制点。同时,质量标准要实现对中药药材、饮片产品的合理引导,不能为照顾落后的种植、加工技术而降低要求。另外,应考虑中药材在种植、采收、加工、贮藏等环节中确实存在外源性有毒有害物质污染的风险,有必要在质量标准中增加针对外源性有毒有害物质的检测方法,可以有效起到防控作用。

由于中药材的种植、加工技术仍在不断发展变化,新技术的开发和使用在带来社会效益和经济效益的同时可能会产生新的问题,也可能会造成标准的滞后性。未来在质量标准执行过程中,监管部门需要及时与生产企业和标准起草单位沟通,合理利用质量标准,实现对相关中药产品的科学引导和科学监管。

对于中成药的标准制订,应秉承合格的原料生产合格的成品的原则,基于有效的基础上,不断进行物质基础研究,不断完善和建立专属整体的质控方法,起到继承、发展中医药的作用。以中药注射剂为例,我们通过对痰热清注射液的原料、中间体、成品等方面的深入研究,阐明了痰热清注射液中90%以上的成分,并建立了一系列的整体质量控制方法,采用一测多评技术建立了多个经济实用的有效成分控制;同时,从安全性角度建立了大分子物质如蛋白质等专属的检查法,对农残、兽残等进行了全过程转移研究和控制,以严格的标准保证注射剂的安全、有效、稳定、均一。

标准是产品质量的指挥棒,是保证中药质量的关键,也是中医药高质量发展的重要支撑。中药质量标准并不是成分的简单罗列,而是要回到源头,从种植到流通过程到加工工艺,方方面面制定一系列的标准,才能保证产品质量的稳定,这才是体现中药真正标准化。

通过多年的努力,我国中药标准的研究水平在国际上已处于领先和主导地位,但仍需要广泛要求、不断研究使理念深入人心。近年来,我国的很多专家为之付出了极大努力,加强了各类国际标准的制订工作,通过制订国际标准掌握中药标准话语权,引领国际标准制订。以中药标准的国际化促进中药国际化,让全世界用上标准化的中药,为中医药发扬光大作出了贡献。

记者:季申教授,您带领团队经过近二十年,构建了我国中药安全性检测标准体系,您认为目前我国相关标准与国际先进标准相比所处的水平如何?您的团队近年来又开发了哪些先进的方法?这些方法对促进中医药产业发展发挥了怎样的作用?

季申教授:我们从《中华人民共和国药典》2005年版开始,历经2010年版、2015年版《中华人民共和国药典》的制修订,从标准空白到不断构建了中药中农药、重金属及有害元素、真菌毒素、色素等检测标准体系框架,经历了非常艰辛的历程。

目前我国中药安全性检测标准的技术水平总体上已与国际先进的食品药品相关技术一致。但随着研究发现,中药需要解决的问题和难点还很多,而且发现越来越多。因为,中药安全性技术的研究是与时俱进、需要不断攻克的研究。我们团队也在不断进行大量的技术储备,一方面不断将新方法应用于日常研究中,不断验证开发技术的适用性和可靠性,一方面积极推动成熟的技术收入标准,从而丰富完善中药的检测方法体系。

以农药为例,《中华人民共和国药典》2015年版已收载了我们研发的227种农药残留量测定法,在检测农药数量方面超过了欧美植物药的105种,但是相较食品中农残的控制还有一定差距。目前国际上农药残留量分析正向着高通量快速锁定目标、准确定量的模式发展。我们也不断研究建立了中药中500多种农药LC/MS/MS高通量检测方法;开发了近600种农药高分辨质谱筛查方法;另外还建立了阿维菌素、二硫代氨基甲酸酯类等特殊农药检测方法等。对大多数基质建立了通用性较好的前处理方法,还针对部分特殊基质也专门研究前处理方法等。相关方法已通过多项国际能力验证的考量,为后续标准体系的完善储备了新的技术和方法。

现在我们监测近600种农药情况下,整体上中药中农药检出率约为34%,参照美国药典标准有关限量规定,总体超标率约为5%,超标率尚可。目前中药中仍有10余种禁限用农药被频繁检出,金银花、枸杞子、三七、灵芝、铁皮石斛等多个品种同时检出几十种农药,三七中烯酰吗啉含量高达5 mg/kg以上,反映了中药中农药残留不容乐观的现状。

在无序状态下张开大网是目前国内外监管的理念。方法上应涵盖更多的农药品种和基质类型,以方便各种情况使用。同时,需要大力加强源头和过程管理,指导合理用药、合理采收、合理储存;根据中药材农药使用情况及国内外农药相关法规,进一步扩增监测农药品种,争取尽可能全覆盖。

另外,在其他有毒有害物质方面,我们建立了70余种真菌毒素的筛查平台,还有十几类高毒性真菌毒素的专属性检测方法;建立了35种元素检测方法平台,以及元素形态、价态分析平台,对矿物药、海洋药、动物药等中的重金属及有害元素均开发了独特的总量、形态、价态分析技术;建立了70余种色素检测方法平台;建立了30大类1 000余种化合物的非法添加检测平台等。

我们这些方法平台旨在为发现问题、指导产业、有效监管发挥积极的作用。我们在日常检验和研究中主动开展了中药安全性风险排查,比如在2016年土鳖虫国抽研究中,我们发现黄曲霉毒素污染超标200多倍,及时上报了国家形成倒逼机制,规范了养殖。我们为注射用血栓通等多个中药标准化项目建立了全过程的安全性控制体系;在某注射液安全性再评价研究中发现制剂中检出微量的玉米赤霉烯酮,立即从药材种植源头研究揭示产毒机制,实现防控保障;还为连花清瘟胶囊等多个品种赴欧美国际注册建立了有害残留物检测方法并出具检测报告等等。实实在在地为中药的标准化、现代化、国际化服务

记者:季申教授,您主持了“十三五”科技部“中医药现代化研究”重点研发计划项目“中药材外源性有毒有害物质检测及控制标准研究”,请问这个项目重点要解决中药安全性方面的哪些问题,目前取得了哪些进展和研究成果?

季申教授: 2017年我们联合了专门从事国家食品安全风险评估及食品限量标准制订、全国农药登记和管理、药物安全性评价、中药内在质量研究、中药材种植生产等12家单位共同申报,经过层层激烈竞争,获得了科技部重点研发计划项目。这个项目来之不易,是基于我们近二十年来持续攻关研究、技术积累,也是继十一五重大新药创制专项课题以来,我们再次主持国家重大科研项目。

这个项目研究的背景就是紧扣当下中药全产业链质量控制薄弱的现状,尽管我国中药外源性有毒有害物质检测技术水平已与国际先进水平一致,但是,我国对中药方面的总体理念还是保守和滞后,限量标准制订进程缓慢,对有关品种缺乏要求和控制,导致未能形成有效的倒逼机制,造成中药中有害残留物的控制仍处于落后水平,中药材农药、植物生长调节剂滥用等问题未得到根本改变,总体监督检测水平相对食品是薄弱和不足的。

为此,我们通过这个项目研究,要突破外源性有毒有害物质造成中药材质量变化、危害识别技术缺失的瓶颈;构建对机体影响的安全性评价体系;完善高效准确快速的检测方法体系;创建涵盖各种相关数据、限度、智能化评价等功能的数据库;构建适合中药材的专业风险评估方法和限量标准体系;形成开放共享服务平台,全面提升我国中药材安全性防控治理水平。

目前项目正在进行当中,也取得了一些阶段成果。我们新制订了多项中药中有毒有害物质检测标准,3项新方法将被《中华人民共和国药典》2020年版作为方法通则收载,有关的限量制订指导原则也正在修订中;11项新方法已被新版《上海市中药饮片炮制规范》收载。开拓了与国际交流合作的新平台,与欧盟食品安全研究 RIKILT研究所和比利时根特大学等新建立了合作交流平台,与日本津村就中药中真菌毒素防控问题并达成合作意向。开展了国际标准制订工作,CAC标准、ISO标准等都在研制中。我们还对山羊角、甘草、三七等多个基地进行调研考察发现第一手问题,发挥国家中药标准化建设核心专家、中药行业协会“三无一全”药材基地建设主要专家等重要作用,促进企业从源头到终产品全过程质量控制。另外我们的技术平台也为中药赴欧美注册出口、标准化建设、标准提高等提供了专业的技术服务。

接下来,我们会抓紧推进研究,尽快创建适合中药材外源性有毒有害物质的专一性、通用性、联合毒性风险评估方法;形成中药材外源性有毒有害物质优先管控目录并制定风险评估指南。尽快推出中药材外源性有毒有害物质限量标准转化或制订指南,指导限量标准转化和制订。加强产学研合作,成果转化和落地,为有效实现从种植到成品全过程的安全性控制体系作出更大贡献。

记者:季申教授,在中药安全性控制技术方面,未来技术发展的趋势是怎样的?如何能尽快地使整个产业普遍提高对于中药安全性方面的控制水平?

季申教授:对于未来的技术发展趋势和方向,我认为主要是以下方面:

需要进一步推出相关技术要求和指导原则,实现中药安全性全过程控制。推出中药材种植及过程有害残留物控制的指导原则、有害残留物方法研究的指导原则,完善限度制订的指导原则。

需要进一步加强培训,全面提高中药安全性理念与技术水平。建立有效的培训体系。通过法规、技术、管理、理念等方面的全面培训,在各个环节提高中药安全性的有效管理,逐步由被动控制发展为主动控制。

需要进一步完善有害残留物检测方法体系,形成倒逼机制促进安全性控制。由于中药成分复杂,中药中有害残留物的情况也非常复杂,所以不断开发更加高效、准确、灵敏、快速、经济的检测方法,克服复杂基质的干扰都是需要不断攻克的技术挑战。加快成熟方法的标准收载和成果转化,加强疑难问题的技术攻关。“方法先行”形成倒逼机制,为品种应用和限度制订提供技术支撑。

需要进一步扩大有害残留物的监控范围,不断覆盖监测盲区。基于国情,不断增加新的有害残留物监测种类和检测指标,尽快全面覆盖国内外食药标准中主要监测品种。

需要进一步加快建立有害残留物限度规定体系,真正发挥监管作用。有害残留物限量制订是解决中药安全性问题的关键。在与国际植物药、国内外食品安全控制趋同严格的情况下,需要尽快推出并不断研究扩充有害残留物的限量规定,为中药的安全性风险评价和控制提供依据。中药中有害残留物限量制定是项长期、专业的系统工程。在限量标准迫切需求的情况下,近期可以采用科学的评估手段借鉴转化一些相关的限量。长期规划按照国际惯例逐步开展限量研究制订研究。

需要进一步推广方法在品种中的应用,真正保障中药的安全。尽快使通则方法在品种中落地,合理设置品种中有害残留物项目,加强对品种中具体方法的研究和验证,通过分步实施、最终全面覆盖中药品种中安全性控制。

为了尽快地使整个产业普遍提高对于中药安全性方面的控制水平,我们现在就是要用理念、技术、经验为产业发展服务,通过各种形式的宣贯、交流、调研、技术服务,还要多办培训,使基层的技术人员能够尽快掌握。

但是中药安全性检测技术大多属于痕量、微量分析,技术要求高,分析技术人员需要专门培训和经验的积累。在标准执行过程中,如果未真正掌握并合理运用相关的技术和方法,会导致检测结果的不准确。建议多多参加国际能力验证,不断锤炼技术能力。我们的团队近年来以满意结果通过了42项国际能力验证项目,方法技术可靠性均经受严苛的考量。比如我们农残检测技术方面,近年连续通过的是几百种的农药多残留比对项目,难度极大,全球通过率低于20%,我们能够定性定量全部准确,是基于多年技术上和经验上的积累。

我相信未来中药安全性控制体系会实现“检测方法先进、监测指标全面、重点品种控制、限度规定科学”的目标,真正实现从源头控制、过程管理、技术先进、人才济济的中药安全性控制的良性循环,我也会和团队共同为之奋斗努力!



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