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Flavopiridol (Alvocidib)抑制剂的体内与体外研究进展

已有 3890 次阅读 2016-2-24 15:21 |系统分类:教学心得| Selleck, biotool

Flavopiridol (Alvocidib)ATP竞争性抑制CDKs,包括CDK1 CDK2 CDK4CDK6IC50约为40nM。作用于CDK12 4 6比作用于CDK7选择性强7.5倍。Flavopiridol最初被发现能抑制EGFRPKAPhase 1/2

 

作为CDK广谱抑制剂,Flavopiridol可以抑制细胞周期进展,使其停在G1期或G2期。0.3 μM Flavopiridol作用于MCF-7MDA-MB-468细胞,通过抑制CDK4CDK2激酶活性,而诱导细胞周期停在G1 期。[4] Flavopiridol作用于无关激酶,如MAP,PAK, PKC, EGFR,活性低很多,IC50 >14 μMFlavopiridol 显著抑制HCT116, A2780, PC3, Mia PaCa-2 细胞集落生长,IC50分别为 13 nM, 15nM, 10 nM, 36 nM[1] Flavopiridol作用于多种肿瘤细胞系,具有细胞毒性,IC50为作用于LNCAP 16 nM 到作用于 K562130 nM[5]Flavopiridol也有效抑制糖原合成激酶-3(GSK-3)的活性,IC50 280 nm[2]与其他CDKs相比, Flavopiridol抑制CDK7活性时效果稍弱,IC50875 nM Flavopiridol (0.5 μM) 抑制pSer807/811 Rb pThr199 NPM,而在pThr821 Rb上观察到轻微变化。Flavopiridol也降低全部RNA聚合酶 II 水平, RNA聚合酶 II CTD重复序列在 Ser2 Ser5位点磷酸化。[3]

 

Flavopiridol7.5 mg/kg剂量处理P388 小鼠白血病,持续7天,具有轻微抗癌活性,导致%T/C值为110,且有效作用于皮下抑制人A2780卵巢癌的裸鼠,细胞对数杀灭(LCK)1.5 [5] Flavopiridol 1-2.5 mg/kg 剂量处理小鼠,持续10天,通过抑制滑膜增生和关节损伤,而显著抑制胶原性关节炎,这种作用存在剂量依赖性,然而抗II型胶原(CII) 抗体的血清浓度,和II型胶原对应的增殖维持不变。[6]

 

参考文献

[1] Kim KS,et al. J Med Chem, 2000, 43(22), 4126-4134.

[2] Lu H, etal. J Med Chem, 2005, 48(3), 737-743.

[3] Montagnoli A, et al. Nat ChemBiol, 2008, 4(6), 357-365.

[4] CarlsonBA, et al. Cancer Res, 1996, 56(13), 2973-2978.

[5] Kim KS,et al. J Med Chem, 2002, 45(18), 3905-3927.

[6] SekineC, et al. J Immunol, 2008, 180(3), 1954-1961.

[7] MotwaniM, et al. Clin Cancer Res, 2001, 7(12), 4209-4219.




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