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Dinaciclib (SCH727965)抑制剂体内与体外研究进展

已有 4649 次阅读 2016-2-24 15:18 |系统分类:论文交流| Selleck, biotool

Dinaciclib (SCH727965)是一种新型有效的CDK抑制剂,作用于CDK2CDK5CDK1CDK9,无细胞试验中IC50分别为1 nM1 nM3 nM4 nM。它也会阻断胸甘(dThd) DNA整合。Phase 3

 

Dinaciclib抑制CDK1CDK9 效果差不多,但是抑制CDK2CDK5效果则分别强1214倍。Dinaciclib作用于A2780细胞,有效抑制的DNA复制,抑制胸甘(dThd)DNA摄入,IC504 nMDinaciclib 浓度大于6.25 nM时,强抑制RbSer 807/811位点磷酸化。Rb磷酸化的完全抑制与凋亡发生相关,通过用浓度大于6.25 nM Dinaciclib处理的细胞中p85 PARP裂解产物的出现来表示。 Dinaciclib有效作用于广谱人肿瘤细胞系。[1] 在羟基脲处理期间加入Dinaciclib,也抑制γ-H2AX累积,这种作用存在剂量依赖性。[2] Dinaciclib 抑制恶性黑色素瘤细胞增殖,使恶性黑色素瘤细胞发生大规模凋亡。[3]Dinaciclib诱导一些骨肉瘤细胞系凋亡,包括抗DoxorubicinDasatinib的细胞。Dinaciclib 降低RNAP II serine 2位点磷酸化,也降低CDK抑制剂p27Kip1threonine 187位点磷酸化。加入12 nM 40 nM Dinaciclib处理4小时或16小时,最易使磷酸化作用降低。Dinaciclib也降低Rbserine 807/811位点磷酸化。Dinaciclib诱导mock-p53-耗尽的U2OS细胞凋亡,凋亡程度相似。 [4]

 

Dinaciclib 每天按8, 16, 32,48 mg/kg 剂量腹腔注射处理,持续10天,导致肿瘤受抑制分别为70%, 70%, 89%, 96%Dinaciclib MED(最低有效剂量)约为小于8 mg/kgDinaciclib耐药性良好, 且最高剂量处理组中体重损失最高为5%Dinaciclib 在体内具有抗癌活性,存在剂量依赖性,按低于MTD(最高耐受剂量)的剂量水平处理,几乎完全抑制肿瘤生长。Dinaciclib作用于小鼠,具有短暂的血浆半衰期。[1]

参考文献

[1] Parry D, et al. MolCancer Ther. 2010, 9(8), 2344-2453.

[2] Guzi TJ, et al. MolCancer Ther. 2011, 10(4), 591-602.

[3] Abdullah C, et al. Cell Cycle. 2011, 10(6), 977-988.

[4] Fu W, et al. Mol CancerTher. 2011, 10(6), 1018-1027.




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