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ZSTK474抑制I型PI3K亚型,在无细胞试验中IC50为37 nM,对PI3Kδ作用最显著。Phase 1/2。
ZSTK474在1 μM浓度下有效将PI3K活性降低为对照组水平的4.7%,而LY2194002仅将其活性降低为对照组的44.6%。ZSTK474抑制重组p110β,-γ,和 -δ活性,IC50 分别为17 nM,53 nM,和6 nM。ZSTK474对一组39个人类癌细胞系表现出有效的抗增殖活性,平均GI50为0.32 μM,比平均GI50 分别为7.4 μM和10 μM的LY294002与wortmannin更有效。1 μM ZSTK474治疗阻断小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中血小板源生长因子诱导的胞膜边缘波动和PIP3产生。10 μM ZSTK474诱导OVCAR3细胞凋亡,并诱导细胞周期完全的G1期阻滞,但是不引起A549细胞凋亡。0.5 μM ZSTK474治疗显著减少磷酸化的Akt 和GSK-3β水平,以及细胞周期蛋白D1蛋白质的表达。ZSTK474也会剂量依赖性抑制其他参与细胞增殖调节的下游信号组分,包括FKHRL1,FKHR,TSC-2,mTOR,和p70S6K的磷酸化。[1] ZSTK474在0.1 μM下不抑制mTOR,甚至在100 μM浓度下,ZSTK474仅抑制少于40%的mTOR活性。[2] ZSTK474阻断人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中VEGF诱导的细胞迁移和管腔形成,并且抑制RXF-631L细胞中HIF-1α表达与VEGF分泌,表现出有效的体外抗血管生成活性。[3] ZSTK474治疗抑制伴刀豆球蛋白A激活的T细胞中IFNγ 和IL-17的产生,并通过成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)抑制增殖和PGE(2)产生。[6]
ZSTK474口服给药,剂量依赖性抑制皮下植入的小鼠B16F10黑色素瘤的生长,在第14天,100,200,或400 mg/kg的剂量分别产生28.5%,7.1%,或4.9%的肿瘤消退,效果优于其他四种主要的抗癌药irinotecan,cisplatin,doxorubicin,和5-fluorouracil,其使肿瘤消退的各自最大耐受剂量分别为96%,35.7%,24%,或 68.3%。400 mg/kg ZSTK474治疗完全抑制小鼠体内A549,PC-3,和WiDr的生长,并诱导A549移植瘤的消退。[1] ZSTK474显著抑制RXF-631L异种移植模型中的肿瘤生长,与 ZSTK474处理的小鼠体内微脉管数量显著减少相一致。[3]在大鼠体内,ZSTK474口服给药改善佐剂性关节炎的发展。[6]
参考文献
[1] Yaguchi S, et al. J Natl Cancer Inst, 2006, 98(8), 545-556.
[2] Kong D, et al. Cancer Sci, 2007, 98(10), 1638-1642.
[3] Kong D, et al. Eur J Cancer, 2009, 45(5), 857-865.
[4] Marone R, et al. Mol Cancer Res, 2009, 7(4), 601-613.
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