Masitinib (AB1010) 结构式

Masitinib (AB1010)是一种新型的Kit和PDGFRα/β抑制剂，IC50分别为200 nM和540 nM/800 nM，但对ABL和c-Fms抑制作用较弱。

体外研究：AB1010浓度≤500 nM时为ATP竞争性抑制剂。AB1010也有效抑制重组PDGFR和胞内激酶Lyn, 及FGFR 3。 然而, AB1010 对ABL和c-Fms抑制效果很弱。AB1010 作用于脱颗粒, 细胞因子产生，和骨髓肥大细胞迁移时，抑制效果比imatinib强很多。在表达人类野生型KIT的Ba/F3细胞中, AB1010 抑制SCF (干细胞因子)诱导的细胞增殖，IC50为150 nM, 而抑制IL-3刺激的增殖时，IC50值约>10 μM。在表达PDGFR-α的Ba/F3细胞中，AB1010 抑制PDGF-BB刺激的增殖和 PDGFR-α 酪氨酸磷酸化作用，IC50为300 nM。AB1010 作用于肥大细胞瘤细胞系和BMMC，也抑制刺激的人类KIT酪氨酸磷酸化。AB1010 作用于Ba/F3 细胞，抑制KIT获得的功能突变, 包括 V559D突变和Δ27鼠突变，IC50分别为3和5 nM。AB1010 抑制肥大细胞瘤细胞系包括 HMC-1α155和FMA3 的细胞增殖，IC50分别为10和30 nM。[1] AB1010 作用于两种新型ISS细胞系，抑制细胞生长和PDGFR磷酸化作用, 说明AB1010抑制原代和转移ISS细胞系，且在ISS的临床处理上有帮助。[2]

体内研究：30 mg/kg Masitinib作用于表达Δ27的Ba/F3 移植瘤模型，抑制肿瘤生长和提高培养基存活时间，对心脏和基因都没有毒性。[1] 每天口服12.5 mg/kg Masitinib 提高全部的TTP (随时间增长的肿瘤)。[3] Masitinib和gemcitabine联用抑制抗gemcitabine的细胞系Mia Paca2 和Panc1增殖时，显示出协同作用。[4]

Masitinib (AB1010)比其他酪氨酸抑制剂安全性更好。

[1] Dubreuil P, et al. PLoS One, 2009, 4(9), e7258.

[2] Lawrence J, et al. Vet Comp Oncol, 2011, doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00291.x.