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Vorinostat的化学结构式
Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)是一种HDAC抑制剂,Vorinostat是广谱HDAC活性抑制剂,抑制I和II类酶 无细胞试验中IC50为~10 nM
体外研究:Vorinostat是小分子量(<300)线性肟酸,抑制HDAC活性,包括乙酰化组蛋白和非组蛋白的积累,抑制培养细胞的增殖,且抑制肿瘤生长。Vorinostat通过结合到酶的活性位点而抑制 HDAC活性。Vorinostat 抑制多种转化细胞增殖(包括 淋巴瘤,多发性骨髓瘤,白血病,和非小细胞肺癌),与对照组相比抑制生长达50% 时的浓度为0.5 到10μM。Vorinostat作用于淋巴瘤和白血病细胞,包括 Burkitt, B-细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL), MCL, DLBCL, ATL和T-细胞,不同程度抑制细胞增殖。除了抑制转化细胞增殖, Vorinostat 也抑制正常细胞增殖,通过比较Vorinostat 作用于一组细胞系–正常人非纤维细胞(WI-38)和 SV40巨大T抗原转化WI-38(VA-13细胞)而得到证明。Vorinostat 抑制两种类型细胞增殖,这种作用存在剂量依赖性。但发现Vorinostat 对转化细胞具有选择毒性,包括使肿瘤细胞死亡,而对正常细胞只起抑制作用,不会使其死亡。[1] Genistein 和Vorinostat 联用效果比5-aza和Vorinostat 联用作用于诱导细胞死亡有效很多。Genistein和Vorinostat联用作用于ARCaP-E使增殖降低 80 %,作用于ARCaP-M细胞,增殖降低60 %以上。Genistein和Vorinostat 联用抑制细胞增殖具有协同效应。作用于ARCaP-E 细胞(820个基因 诱导和1046个基因抑制) ARCaP-M 细胞,Vorinostat比Genistein 影响更多基因。[2] Vorinostat作用于肿瘤细胞表面,提高Fas蛋白水平,这种作用存在剂量依赖性,且按0.75 μM剂量处理,提高达到一个稳定水平。[3] Vorinostat 抑制肿瘤细胞生长,包括NB4, H460 和HCT-116,IC50分别为0.7μM, 3.4μM和1.2 μM。[4]
体内研究:Decitabine和Vorinostat都具有使肿瘤衰退的功能。然而, Decitabine 和 Vorinostat 联用使肿瘤衰退的效果更强。没有任何处理时,在野生型和Fasgld 小鼠中在肺肿瘤负担方面观察不到明显的区别。然而, Decitabine 和Vorinostat联用处理野生型小鼠,使肿瘤衰退比处理 Fasgld小鼠效果高很多。 Decitabine和Vorinostat使结肠癌细胞对FasL调节的肿瘤衰退敏感。低剂量Decitabine和Vorinostat处理,没有明显的肝脏毒性。[3]
参考文献:
[1] Richon VM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95(6), 3003-3007.
[2] Butler LM, et al. Cancer Res, 2000, 60(18), 5165-5170.
[3] Munster PN, et al. Cancer Res, 2001, 61(23), 8492-8497.
[4] Hockly E, et al. Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(4), 2041-2046.
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