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BKM120 (NVP-BKM120, Buparlisib) 是一种选择性 PI3K 抑制剂,在无细胞试验中作用于p110α/β/δ/γ的IC50分别为 52 nM/166 nM/116 nM/262 nM。对 VPS34,mTOR,DNAPK 的作用效果下降,而对 PI4Kβ几乎没有活性。
体外研究:BKM120作用于解除PI3K调节的细胞系,包括A2780, U87MG, MCF7和DU145时,具有抗增殖活性,GI50为0.1-0.7 nM。[1] BKM120诱导多发性骨髓瘤细胞(ARP1, ARK, MM.1S, MM1.R和U266)凋亡,导致G1期细胞增多,S期细胞减少。BKM120诱导CD138+原代MM 细胞凋亡,且作用于CD138−基质细胞时毒性较低。BKM120可引起BimS的上调和XIAP的下调。[2]BKM120作用于人类胃癌细胞系,降低mTOR下游信号,具有抗增殖活性。BKM120作用于KRAS突变的胃癌细胞系,可以增强p-ERK或 p-STAT3。BKM120 和STAT3阻断剂联用, 作用于含突变KRAS的细胞,诱导凋亡,具有协同效应,但是作用于KRAS野生型细胞没有这种效果。[3]BKM120主要通过Aurora B激酶调节有丝分裂崩坏。[4]
体内研究:BKM120按30, 60, 或100 mg/kg剂量作用于A2780移植瘤,完全抑制pAKTser473。BKM120按 30和 60 mg/kg剂量作用于U87MG神经胶质瘤模型,显示抗癌活性。[1]BKM120每天按5μM/kg剂量处理具有持久生命力的ARP1 SCID鼠模型,导致肿瘤体积和K链水平明显降低。
应用现状:BKM120是可用于口服的生物有效的PI3K抑制剂。
参考文献:
[1] Burger MT, et al. ACS Med Chem Lett, 2011, 2 (10), 774–779.
[2] Zheng Y, et al. J Mol Med (Berl), 2011 Dec 30.
[3] Park E, et al. Int J Oncol, 2012, 40(4), 1259-1266.
[4] Koul D, et al. Clin Cancer Res, 2012, 18(1), 184-195.
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