博文
CFTR激活剂Ivacaftor的研究进展
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一、CTFR简介
囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）是一种存在于脊椎动物中的膜蛋白，由CTFR基因编码，可以指导氯化物和硫氰酸穿过上皮细胞膜。 CFTR基因影响氯离子通道功能导致上皮流体输送在肺，胰腺和其他器官失调，导致囊性纤维化的突变。并发症包括与频繁的呼吸道感染和胰腺功能不全引起的营养不良和糖尿病肺部黏液增厚，这些条件导致慢性残疾和预期寿命缩短。在男性患者中，不正常的腔内分泌物会逐步阻塞男性输精管甚至破坏附睾的发育，从而导致先天性无输精管和男性不育症。
二、信号通路图
三、生物活性研究
Ivacaftor(VX-770)是一种囊性纤维化跨膜传导调节器(CFTR)的增强剂，靶向作用于G551D-CFTR和F508del-CFTR，EC50分别为100 nM和25 nM。
体外研究：Ivacaftor(10 μM) 作用于表达CFTR突变型G551D的Fisher 大鼠甲状腺(FRT) 细胞，显著提高forskolin-刺激的Cl-分泌(IT)，提高~4倍，EC50为100 nM，作用于表达CFTR突变型F508del进程的重组细胞，提高6倍，EC50为25 nM。与提高forskolin刺激的IT相一致，Ivacaftor(10 μM) 提高G551D-, F508del-, 和野生型CFTR 的开放概率(Po)，分别提高~6倍,~5倍和~2倍。说明Ivacaftor 直接作用于CFTR，而提高活性。Ivacaftor(10 μM)作用于携带G551D 和F508del CFTR 突变型的原代培养的人 CF 支气管上皮细胞(HBE)，有效提高 forskolin-刺激的IT，提高10倍，从5%提高到最高水平48%，EC50为236 nM，有效性比通常使用的CFTR 增强剂Genistein高70多倍，EC50 为16 μM。Ivacaftor作用于携带F508del纯合子CFTR的HBE, 显著提高forskolin刺激的IT，EC50为22 nM, 从4%提高到16%。因为CFTR增强, Ivacaftor抑制过多ENaC-调节的Na+和液体吸收，IC50为43 nM, 且作用于G551D/F508del HBE，降低amiloride反应, 导致表面液体和纤毛摆动频率(CBF)提高。
体内研究：Ivacaftor作用于携带G551D突变的，年龄6到11的囊性纤维化对象，已经完成三期研究。
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