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合成生物学：抗疟药青蒿素半合成的里程碑（修改稿）精选

已有 11283 次阅读 2013-4-12 21:44 |个人分类:药物动态|系统分类:博客资讯| 青蒿素, 里程碑, 合成生物学, 半合成

合成生物学：抗疟药青蒿素半合成的里程碑

诸平

据物理学家组织网（Phys.org）2013年4月11日报道，加州大学伯克利分校（University of California - Berkeley）的科学家已经成功实现了抗疟药青蒿素半合成，这是在青蒿素合成过程中的一个里程碑式的突破。根据2010年的一份报告, 世界各地大约已经有66万人死于疟疾,主要分布在亚洲和非洲。被广泛应用于联合用药治疗疟疾的药物青蒿素的半合成, 将为那些疟疾流行区国家提供一个稳定的、低成本的供应药源，对于挽救更多患者生命意义重大。是加州大学伯克利分校的化学工程教授杰·科斯林（Jay Keasling）在他自己的实验室，12年之后一个突破性的发现使他看到了梦想成真的希望。

4月11日法国赛诺菲（Sanofi）制药公司根据科斯林教授的发现，启动了大规模的青蒿素部分合成(partially synthetic version of artemisinin)。该药物是合成生物学新兴领域的首战告捷,研究者科斯林教授希望此项研究成果能够为挽救发展中国家的亿万疟疾患者做出贡献，因为每年疟疾的感染人数超过65万,其中因疟疾而丧生的大部分是儿童。合成生物学是利用基因工程改变微生物基因，使其产生一些通常不可能的东西，实现梦想到现实的转变，利用合成生物学来生产药物,化学品或生物燃料是科学家进行相关研究的主要目标之一。

科斯林教授和他的同事在阿米瑞斯（Amyris）于2003年合作共同创办了一家公司，以促进实验室的发现尽快进入市场。他们将在4月25日出版的《自然》（Nature）发表他们的研究结果，即他们引入酵母菌的基因序列,而此菌允许赛诺菲制造青蒿素的化学前躯体。

此文已经于4月10日在《自然》杂志网站发表。

C. J. Paddon, P. J. Westfall, D. J. Pitera, K. Benjamin, K. Fisher, D. McPhee, M. D. Leavell, A. Tai, A. Main, D. Eng, D. R. Polichuk, K. H. Teoh, D. W. Reed, T. Treynor, J. Lenihan, M. Fleck, S. Bajad, G. Dang, D. Diola, G. Dorin, K. W. Ellens, S. Fickes, J. Galazzo, S. P. Gaucher, T. Geistlinger, R. Henry, M. Hepp, T. Horning, T. Iqbal, H. Jiang, L. Kizer, B. Lieu, D. Melis, N. Moss, R. Regentin, S. Secrest, H. Tsuruta, R. Vazquez, L. F. Westblade, L. Xu, M. Yu, Y. Zhang, L. Zhao, J. Lievense, P. S. Covello, J. D. Keasling, K. K. Reiling, N. S. Renninger & J. D. Newman et al. High-level semi-synthetic production of the potent antimalarial artemisinin. Nature, 2013, DOI: 10.1038/nature12051. Published online10 April 2013.

科斯林作为领导作者，同时兼任劳伦斯伯克利国家实验室生物科学研究室副主任以及美国加州埃默里维尔（Emeryville）联合生物能研究所的首席执行官（CEO）,他认为这简直令人难以置信, 时间标尺没有那么长,但是看起来就像是很的长时间一样。也许沿途会有多处暗礁险滩，令人难以预料。

基于科斯林教授的最初研究即在阿米瑞斯开发的酵母菌株，现在由赛诺菲用于生产青蒿素化学前驱体。青蒿素迄今为止一直是从青蒿植物中提取所得。但是，现在不同了，青蒿素既可以从青蒿植物中提取，也可以来自工程酵母，使其转变为活性抗疟药物青蒿琥酯，通常与其他抗疟药混合即联合用药治疗（arteminsinin combination therapy）简称为ACT疗法。

自2005年世界卫生组织确认将ACT作为最有效的疟疾治疗方案以来，青蒿素的全球需求量一直不断增加。赛诺菲制药公司说,该公司用一种无盈余、无亏损的生产模式致力于生产半合成青蒿素，这将有助于对于发展中国家疟疾患者保持低价销售。科斯林说道，虽然ACT的价格会因产品而异,但是对其主要成分的新来源,除了依赖植物供应之外,应该会出现一种成本与药源供应的相对稳定新局面。科斯林教授补充说, 如果没有加州大学伯克利分校很多难以置信的支持，这一切都将不会发生。值得指出是加州大学伯克利分校奋力争取此工艺转给赛诺菲制药公司的免税许可,反过来使制药公司以成本价销售青蒿素，惠及广大药物消费者，降低医疗成本。无论是在加州大学伯克利分校，还是在阿米瑞斯，确实有些人把他们的职业生涯真正奉献给了这项研究。此项成功在很大程度上归因于两项资助，合计5330万美元。其一是比尔及梅林达·盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation），其二是向普世健康（OneWorld Health），是他们对于PATH药物开发项目的投资,PATH是一个国际非盈利性组织，旨在通过创新改变全球健康。普世健康引导青蒿素半合成的开发工作，从加州大学伯克利分校的科斯林实验室到阿米瑞斯各种规模的放大实验，然后再转移到总部设在法国的赛诺菲制药公司用于生产。

PATH的全球药物研发项目负责人波尼·苏比亚（Ponni Subbiah）说，随着半合成青蒿素商业化生产的进行,我们正准备启用一个更稳定的关键性抗疟药的流动性治疗计划，对那些最需要药物的人带来帮助。跨部门合作的成功表明,由于所有的合作伙伴，大家共有一个人道主义目标，加之奉献精神和不屈不饶的毅力,我们可以推进科学使其真正在对全球健康影响方面发挥更大作用。

加州大学伯克利分校科斯林实验室的前博士后研究者，也是阿米瑞斯的首席科学官杰克·纽曼（Jack Newman）说, 三个伙伴在普世健康的保护伞下一起工作，一直是一个令人惊异的协作, 只有通过这样的合作研究,一项专注于生物科技发现，并将其转变成可以产业化的技术,而商业合作伙伴再将其推向市场，这些结果在这种合作模式之中都是可能实现的。科斯林鼓励其他公司免费使用他们的合成工艺制备青蒿素,以确保全世界范围内对于青蒿素的需求量。在《自然》杂志发表的文章描述的此酵母菌株已独家授权给赛诺菲制药公司。

青蒿在中国古代疗法中用于治疗各种疾病,其中包括发烧型疟疾。在20世纪70年代,中国科学家重新发现并确定其活性成分青蒿素、至今为止青蒿素一直是以天然青蒿提取作为主要来源，青蒿的商业种植在中国、东南亚和非洲均有。由于质量、供应和成本等因素影响，是其他青蒿素来源不具有竞争优势。不过科斯林教授的目标是创建一种合成方法，具有稳定而理想的低价优势,可以产生足够的数量来治疗每年3-5亿的疟疾感染病例。赛诺菲制药公司药品监管副总Robert Sebbag博士说, 生产半合成青蒿素将帮助确保世界的一部分的供应和维护这种原料的价格，控制在世界各地的公共卫生当局可接受的水平,最终使疟疾患者受益, 这是抗疟疾过程中的一个关键性的里程碑。

“半合成的”青蒿素是化学上改性的一种活性药物,如青蒿琥酯，与其他抗疟疾药物一起用于ACT疗法，为了减少疟原虫对青蒿素耐药性的发展。赛诺菲制药公司计划在2013年生产35吨的青蒿素, 到2014年平均每年生产50到60吨, ,这将转化为0.80-1.5亿ACT治疗。根据该公司的计划，会在今年晚些时候进行调整，使半合成青蒿素可以快速融入抗疟疗法的供应链。

科斯林说，由半合成工艺生产的青蒿素将直接替代从天然植物提取的青蒿素，在最终ACT产品中不会存在差异。

12年的故事开始于科斯林在加州大学伯克利分校的实验室发现,将苦艾和酵母基因组合移植注入菌类，使此菌产生一种化学物质,该物质可以通过化学方法转化为青蒿素。2006年的进一步的研究发现了另一个基因,当与早先的基因一起插入酵母时,让科斯林和他的团队合成少量的青蒿酸,这是化学上更接近实际药物（青蒿素）的一种酸。利用来自科斯林实验室的合成生物学技术、阿米瑞斯在酵母以及其他植物基因中添加了一种基因来提高青蒿酸的产量，此研究引起了赛诺菲制药公司的兴趣。该制药公司利用自主开发的光化学工艺，将青蒿酸转化为青蒿素,这就是半合成的寓意所在。