UCLA化学家使用氧气、铜“剪刀”使更便宜的药物治疗成为可能

诸平

Gio Bartlett/Unsplash

                                                                           Ohyun Kwon

据美国加州大学洛杉矶分校（University of California Los Angeles简称UCLA, Los Angeles, CA, USA.）2023年11月22日提供的消息，加州大学洛杉矶分校的研究人员设计了一种方法，以普通成本的一小部分生产用于医药和农业的化学品。相关研究结果于2023年8月24日已经在《科学》（Science）杂志网站发表——Zhiqi He, Jose Antonio Moreno, Manisha Swain, Jason Wu, Ohyun Kwon. Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C(sp³)–C(sp²) bonds to C(sp³)–N bonds. Science, 2023, 381(6660): 877-886. DOI: 10.1126/science.adi4758. ePub. 24 Aug 2023. [pdf] 

以氧为试剂、铜为催化剂，使有机分子的碳碳键(C—C)断裂，转化为胺，广泛应用于医药领域。传统的金属催化使用铂(Pt)、银(Ag)、金(Au)和钯(Pd)等昂贵的金属，但研究人员使用氧和一种丰富的贱金属铜。

治疗癌症的药物的生产成本通常非常昂贵，导致需要这些药物的患者花费高昂的费用。由于有机化学教授Ohyun Kwon领导的加州大学洛杉矶分校化学家的开创性研究，癌症和其他严重疾病的药物治疗价格可能很快就会大幅下降。

例如，某些抗癌药物中使用的一种化学物质，制药公司每克的成本为3200美元，是1 g黄金的50倍。加州大学洛杉矶分校的研究人员设计了一种廉价的方法，用每克仅3美元的化学物质生产这种药物分子。他们还能够应用该工艺来生产许多其他用于医药和农业的化学品，而成本只是通常成本的一小部分。

这一壮举涉及一个称为“氨基脱烯基化(aminodealkenylation)”的过程。研究人员使用氧气作为试剂和铜作为催化剂来打破许多不同有机分子的碳碳键，然后用碳氮键取代这些键，将分子转化为氨的衍生物即胺类物质（amines）。

由于胺与活植物和动物中的分子发生强烈相互作用，因此它们广泛用于药物和农用化学品。常见的胺类包括尼古丁（nicotine）、可卡因（cocaine）、吗啡（morphine）和安非他明（amphetamine），以及多巴胺（dopamine）等神经递质（neurotransmitters）。化肥、除草剂和杀虫剂也含有胺。

因此，胺的工业生产引起了极大的兴趣，但原材料和试剂通常很昂贵，并且该过程可能需要许多复杂的步骤才能完成。加州大学洛杉矶分校开发的工艺不仅制备工艺步骤更少，并且无需使用昂贵的成分，可以以比现有方法低得多的成本生产有价值的化学品。

Ohyun Kwon教授说：“这以前从未做过。传统的金属催化使用昂贵的金属，如铂、银、金和钯，以及其他贵金属，如铑、钌和铱。但我们使用的是氧和世界上最丰富的贱金属之一铜。”

新方法使用一种称为臭氧（O₃）的气体（是一种强氧化剂）来破坏称为烯烃的碳氢化合物中的碳-碳键（C—C），并使用铜催化剂将断裂的键与氮偶联，将分子转化为胺。在一个例子中，研究人员只需3个化学步骤即可生产出一种抗癌药物一种c-Jun N末端激酶抑制剂（c-Jun N-terminal kinase inhibitor），而不是之前需要的12或13个化学步骤。因此，每克的成本可以从数千美元降低到仅仅几美元。

在另一个例子中，该方案仅采取一步即可将一种神经递质和 DNA 构建块腺苷（adenosine,每克成本不到10美分）转化为胺即N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine)。这种胺在控制细胞、发育和疾病过程中的基因表达方面发挥着至关重要的作用，其生产成本此前为每克103美元（$ 103/g）。

Ohyun Kwon的研究小组能够将激素（hormones）、药物试剂（pharmaceutical reagents）、肽（peptides）和核苷（nucleosides）修饰成其他有用的胺类物质，显示出新方法有可能成为药物制造和许多其他行业的标准生产技术。

本研究得到了美国国立卫生研究院资助 (National Institutes of Health grant R01GM141327)。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Editor’s summary

Reactions that form carbon–nitrogen bonds most often target carbon centers that are either single bonded to a halogen or double bonded to oxygen or another carbon. He et al. present an alternative sequence that targets a carbon–carbon single bond adjacent to an olefin. Treatment of the allylic carbon compound with ozone followed by copper catalysis formally displaces the pendant olefin with an amine. The reaction can introduce nitrogen into a wide variety of complex terpenes, among other compounds. —Jake S. Yeston

Abstract

Great efforts have been directed toward alkene π bond amination. In contrast, analogous functionalization of the adjacent C(sp³)–C(sp²) σ bonds is much rarer. Here we report how ozonolysis and copper catalysis under mild reaction conditions enable alkene C(sp³)–C(sp²) σ bond–rupturing cross-coupling reactions for the construction of new C(sp³)–N bonds. We have used this unconventional transformation for late-stage modification of hormones, pharmaceutical reagents, peptides, and nucleosides. Furthermore, we have coupled abundantly available terpenes and terpenoids with nitrogen nucleophiles to access artificial terpenoid alkaloids and complex chiral amines. In addition, we applied a commodity chemical, α-methylstyrene, as a methylation reagent to prepare methylated nucleosides directly from canonical nucleosides in one synthetic step. Our mechanistic investigation implicates an unusual copper ion pair cooperative process.