癫痫记忆障碍的新发现

诸平

Fig. 1 Place cell of the mouse: The dendrites are easily recognizable thanks to the blue fluorescence staining. This is where location information is integrated. © Dr. Nicola Masala / University of Bonn 

Fig. 2 Schematic sketch - In mice with epilepsy, the dendrites are too easily excitable (center). As a result, the stored information is so unspecific that familiar places can no longer be reliably recognized. © Dr. Nicola Masala / University of Bonn

据德国波恩大学(University of Bonn)2022年12月19日报道, 癫痫记忆障碍的新发现(New findings on memory impairment in epilepsy)。上述图1（Fig. 1）是小鼠的位置细胞（Place cell）：由于蓝色荧光染色，树突很容易识别。这是集成位置信息的地方。

波恩大学的研究阐明了一种潜在的机制（Study by the University of Bonn elucidates a potential mechanism）

患有慢性癫痫症的人经常会出现记忆力受损的情况。波恩大学的研究人员现在已经在老鼠身上发现了一种可以解释这些缺陷的机制。相关研究结果于2022年11月底已经在《大脑》（Brain）杂志网站发表——Nicola Masala, Martin Pofahl, André N Haubrich, Khondker Ushna Sameen Islam, Negar Nikbakht, Maryam Pasdarnavab, Kirsten Bohmbach, Kunihiko Araki, Fateme Kamali, Christian Henneberger, Kurtulus Golcuk, Laura A Ewell, Sandra Blaess, Tony Kelly, Heinz Beck. Targeting aberrant dendritic integration to treat cognitive comorbidities of epilepsy. Brain, Published: 30 November 2022, awac455, https://doi.org/10.1093/brain/awac455

参与此项研究的除了波恩大学医院（University Hospital Bonn）和波恩大学外，德国神经退行性疾病中心 (German Center for Neurodegenerative Diseases简称DZNE)、英国伦敦大学学院（University College London）以及美国加州大学欧文分校（University of California, Irvine）也参与了这项研究。

假设你去拜访一个很久没见的熟人。尽管如此，您还是毫不犹豫地按了正确的门铃：前院的苹果树和旁边的木制鸟舍、鲜红色的油漆栅栏、石块外墙——所有这些都表明您来对地方了。

每个地方都有许多特点，使它与众不同，并使它成为一个整体。为了记住一个地方，我们因此需要存储这些特征的组合（这也可以包括声音或气味）。因为只有这样，我们再次访问它时，才能自信地认出它，并将其与类似的地方区分开来。

慢性癫痫患者对这些特征的精确组合的保留可能会受损。至少目前的研究结果指向了这个方向。“在这项研究中，我们观察了小鼠海马体（hippocampus）中的神经元（neurons），”波恩大学医院实验性癫痫学和认知科学研究所（Institute of Experimental Epileptology and Cognitive Sciences at the University Hospital Bonn）的神经科学家尼古拉·马萨拉（Nicola Masala）博士解释道。

当访问一个地方时，特定的神经元会激发(Specific neurons fire when a place is visited)

海马体是大脑中的一个区域，在记忆过程中起着核心作用，对于空间记忆来说尤其如此。尼古拉·马萨拉说：“在海马体中有所谓的位置细胞，这些帮助我们记住我们去过的地方。” 小鼠海马体中大约有100万个不同的位置细胞，每一个都对特​​定环境特征的组合做出反应。所以，简单来说，还有一个“苹果树/鸟舍/栅栏”的位置细胞。

但是如何确保位置细胞只响应这三个特征的组合呢？这是由称为“树突整合（dendritic integration）”的机制确保的。因为位置细胞有很长的延伸，树突。这些地方遍布着大量的接触点，在这些接触点上，我们可以接收到感官传递给我们的关于某个地方的信息(事实上，通常有数百或数千个)。这些联系称为突触（synapses）。当信号同时到达许多相邻的突触时，树突中可能会形成强电压脉冲——即所谓的树突尖峰（dendritic spike）。

通过这种方式，树突整合了不同类型的位置信息。只有当它们全部聚集在一起时，才可能产生尖峰。只有这样，这个组合才会被存储，以便我们下次访问时认出熟人的房子。

上述图2（Fig. 2）是一个示意图，表示在患有癫痫症的小鼠中，树突太容易兴奋（中）。结果，存储的信息非常不明确，以至于无法再可靠地识别熟悉的地方。

“然而，在患有癫痫症的小鼠中，这个过程受到了损害，”海因茨·贝克（Heinz Beck）解释说，尼古拉·马萨拉博士在其研究小组中获得了博士学位，海因茨·贝克也是波恩大学跨学科研究领域“生命与健康”（Transdisciplinary Research Area "Life and Health" at the University of Bonn）的发言人。“在它们中，当只有几个突触受到刺激时，尖峰就已经出现了。刺激也不必完全同时发生。” 

有人可能会说：生病的啮齿动物的位置细胞看起来不那么仔细。它们向所有前院有一棵苹果树的房子发问。因此，存储的信息不太具体。“我们能够在我们的实验中证明，受影响的动物在区分熟悉的地方和不熟悉的地方时存在明显更大的问题，”尼古拉·马萨拉指出。

活性物质提高记忆力(Active substances improve memory)

但这是什么原因呢？要形成尖峰，大量带电粒子（离子）必须流入细胞。为此，在树突周围的膜-离子通道-中打开孔隙。共同监督该研究的实验癫痫学和认知科学研究所的托尼·凯利（Tony Kelly）博士解释说：“在我们的实验室动物中，钠离子的特殊通道在树突膜中比正常通道明显更普遍，这意味着仅在突触处出现一些不同步的刺激就足以打开许多通道并引发尖峰。”

有些抑制剂可以非常特异性地阻断受影响的通道，防止钠离子流入。尼古拉·马萨拉说：“我们给动物服用了这种物质，这使树突的放电行为正常化。它们也能更好地记住它们去过的地方。”

因此，该研究提供了对记忆检索过程的深入了解。此外，从中期来看，它带来了生产可用于改善癫痫患者记忆力的新药的希望。这些有希望的结果也是富有成效的合作的结果，尼古拉·马萨拉强调说：“如果没有与波恩大学的桑德拉·布莱斯（Sandra Blaess）、劳拉·尤厄尔（Laura Ewell）和克里斯蒂安·亨内贝格尔（Christian Henneberger）各实验室的合作，就不可能取得这种成功。”

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Memory deficits are a debilitating symptom of epilepsy, but little is known about mechanisms underlying cognitive deficits. Here, we describe a Na⁺ channel-dependent mechanism underlying altered hippocampal dendritic integration, degraded place coding, and deficits in spatial memory.

Two-photon glutamate uncaging experiments revealed a marked increase in the fraction of hippocampal 1st order CA1 pyramidal cell dendrites capable of generating dendritic spikes in the kainate model of chronic epilepsy. Moreover, in epileptic mice dendritic spikes were generated with lower input synchrony inputs, and with a lower threshold. The Na_v1.3/1.1 selective Na⁺ channel blocker ICA-121431 reversed dendritic hyperexcitability in epileptic mice, while the Na_v1.2/1.6 preferring anticonvulsant S-Lic did not. We used in-vivo two-photon imaging to determine if aberrant dendritic excitability is associated with altered place-related firing of CA1 neurons. We show that ICA-121431 improves degraded hippocampal spatial representations in epileptic mice. Finally, behavioural experiments show that reversing aberrant dendritic excitability with ICA-121431 reverses hippocampal memory deficits.

Thus, a dendritic channelopathy may underlie cognitive deficits in epilepsy and targeting it pharmacologically may constitute a new avenue to enhance cognition.