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diABZI-4:潜在抗COVID-19病毒化合物

已有 1184 次阅读 2021-6-14 09:54 |个人分类:新药动态|系统分类:海外观察

diABZI-4潜在抗COVID-19病毒化合物

诸平

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1,1′-(1,4-butanediyl)bis[2-[[(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carbonyl]amino]-1H-benzimidazole-5-carboxamide]

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据美国麻省大学医学院(University of Massachusetts Medical School2021611日提供的消息,麻省大学医学院科学家 Katherine A. Fitzgerald 博士;Fiachra Humphries 博士;Liraz Galia 博士与英国制药公司葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合作,发现了一种能够刺激先天免疫系统对抗 SARS-CoV-2 病毒的新型分子。是一种干扰素基因刺激剂(stimulator of interferon genes简称 STING)途径的触发器,该化合物——二酰氨基苯并咪唑(diamidobenzimidazole简称diABZI-4,结构式见上图所示)能够保护实验室中的动物模型和人类细胞免受 SARS-CoV-2感染。相关研究结果于2021611日已经在《科学免疫学》(Science Immunology)杂志网站发表——Fiachra Humphries, Liraz Shmuel-Galia, Zhaozhao Jiang, Ruth Wilson, Philip Landis, Sze-Ling Ng, Krishna-Mohan Parsi, Rene Maehr, John Cruz, Angel Morales-Ramos, Joshi M. Ramanjulu, John Bertin, G. Scott Pesiridis, Katherine A. Fitzgerald. A diamidobenzimidazole STING agonist protects against SARS-CoV-2 infection, Science Immunology, 18 May 2021, Vol. 6, Issue 59, eabi9002. DOI: 10.1126/sciimmunol.abi9002.https://immunology.sciencemag.org/content/6/59/eabi9002

参与此项研究的除了美国麻省大学医学院医学系先天免疫计划项目组、医学院分子医学项目组以及医学院病理学系的研究人员之外,还有葛兰素史克的先天免疫研究单位(Innate Immunity Research Unit. GlaxoSmithKline)。他们合作研究表明diABZI-4有可能成为针对 COVID-19的有效抗病毒预防剂。

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伍斯特生物医学研究基金会主席(Worcester Foundation for Biomedical Research Chair)、医学教授、医学系研究副主席兼主任凯瑟琳·菲茨杰拉德Katherine A. Fitzgerald博士说:在疫苗继续在全球范围内推广的同时,仍然迫切需要确定SARS-CoV-2的抗病毒疗法。像这样的方法,使用 STING 激动剂,可以用来保护那些在这次大流行中风险最高的人,也可以在我们拥有针对病毒本身的药物之前在未来的大流行中保护那些人。” 凯瑟琳·菲茨杰拉德和其实验室的博士后助理Liraz Shmuel-Galia博士都是该论文的作者。

医学讲师、该研究的第一作者Fiachra Humphries博士补充说:不是每个人都能接种疫苗。对于那些免疫功能低下或有过敏症的人来说,这种可以通过吸入器进行的治疗可以成为增强免疫反应的可行替代方案。

疫苗通过刺激适应性免疫系统起作用,该系统产生针对疾病和病毒的抗体。通过取一小块不会引起感染的病毒,就SARS-CoV-2而言,它是锁定并感染上皮细胞的刺突蛋白的一部分,科学家们可以教会适应性免疫系统识别特定的病毒入侵者。一旦适应性免疫系统得到训练,它就可以通过产生对抗病毒的抗体来更快地对随后的遭遇做出反应。这可以防止严重疾病,例如COVID-19,并在某些情况下完全阻止感染。

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然而,先天免疫系统更像是一个通才,Fiachra Humphries解释说。先天免疫系统识别它可能遇到的任何病原体——无论是细菌、病毒还是真菌。它的主要功能之一是产生作为第一道防线、抗病毒反应物的细胞因子。它还提醒免疫系统注意入侵者的存在并触发适应性免疫系统唤醒。

细胞内蛋白质 STING 就像免疫系统的早期警报系统。一旦它被激活,它就会触发细胞因子干扰素的产生。这种活动会刺激适应性免疫系统来抵抗感染。一种 STING 激动剂,例如 diABZI-4,可能会唤醒免疫系统,使其在病原体建立之前对其进行抵抗。diABZI-4的化学系统命名为1,1’-(1,4丁烷二基)[2-[[1-乙基-1H-吡唑-5-]氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺,英文名称为1,1′-(1,4-butanediyl)bis[2-[[(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carbonyl]amino]-1H-benzimidazole-5-carboxamide],其结构式如上图所示。

Fiachra Humphries及其同事认为,diABZI-4 的免疫刺激特性也可以用作抗病毒药物。它已经作为癌症的免疫疗法进行了测试。通过鼻内直接向小鼠感染部位注射 diABZI-4Fiachra Humphries等人的研究表明它可以激活免疫系统并消除病毒感染,例如 SARS-CoV-2

Fiachra Humphries说:这真是太棒了。单剂量能够100% 的保护小鼠免受严重疾病的侵害。服用 diABZI-4 后,小鼠完全免受感染。

随后的细胞研究表明,diABZI-4 能够通过激活产生干扰素 I STING 途径来刺激先天免疫反应。

凯瑟琳·菲茨杰拉德说,SARS-CoV-2之所以如此有效,部分原因在于它能够规避先天免疫系统的抗病毒反应。但我们的研究表明,我们可以使用STING激动剂来对抗非法的抗病毒免疫,而且是有效的。

使用diABZI-4在室温下稳定且相对容易生产,可能是当前COVID-19疫苗治疗的重要佐剂。你可以看到这对于突破性感染和新出现的变异很重要,”Fiachra Humphries说,你可以在潜在的接触后不久使用吸入器,甚至在进入高风险环境(如飞机)之前采取预防措施,你的免疫系统会有一个短暂的抗病毒增强,在感染建立之前清除任何病毒。

凯瑟琳·菲茨杰拉德和Fiachra Humphries 还表明,这种抗病毒反应超出了SARS-CoV-2,它还可以预防流感和单纯疱疹病毒。最终,这可能具有非常广泛的抗病毒应用,”Fiachra Humphries说。上述介绍仅供参考,欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道 

Abstract

Coronaviruses are a family of RNA viruses that cause acute and chronic diseases of the upper and lower respiratory tract in humans and other animals. SARS-CoV-2 is a recently emerged coronavirus that has led to a global pandemic causing a severe respiratory disease known as COVID-19 with significant morbidity and mortality worldwide. The development of antiviral therapeutics are urgently needed while vaccine programs roll out worldwide. Here we describe a diamidobenzimidazole compound, diABZI-4, that activates STING and is highly effective in limiting SARS-CoV-2 replication in cells and animals. diABZI-4 inhibited SARS-CoV-2 replication in lung epithelial cells. Administration of diABZI-4 intranasally before or even after virus infection conferred complete protection from severe respiratory disease in K18-ACE2-transgenic mice infected with SARS-CoV-2. Intranasal delivery of diABZI-4 induced a rapid short-lived activation of STING, leading to transient proinflammatory cytokine production and lymphocyte activation in the lung associated with inhibition of viral replication. Our study supports the use of diABZI-4 as a host-directed therapy which mobilizes antiviral defenses for the treatment and prevention of COVID-19. 




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1 郑永军

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