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青花菜中莱菔硫烷功效成分-有关自己的研究

已有 8931 次阅读 2015-5-16 09:42 |系统分类:论文交流

莱菔硫烷(sulforaphaneSFSUL),分子式C6H11NOS2,分子量177.29,是一种异硫氰酸盐(isothiocyanates, ITCs)类物质。莱菔硫烷是硫甙(硫代葡萄糖苷,芥子油苷,glucosinolatesGS)成分glucoraphane4-甲磺酰基丁基葡萄糖苷,RAA)和黑芥子酶(myrosinase)水解反应的次生代谢产物,glucoraphane是一种主要存在于青花菜中的硫甙成分,莱菔硫烷是迄今为止国内外研究中公认的蔬菜中抗癌活性最高的有效成分。

流行病学和活体试验表明,青花菜中的莱菔硫烷能够有效的降低肝癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、胰腺癌等癌症的发生[1-7]。莱菔硫烷能够通过抑制体内I相解毒酶、诱导II相解毒酶的表达来发挥其抗癌活性。同时,莱菔硫烷在DNA修复、消除炎症、抑菌作用、抗病毒、造成肿瘤细胞的凋亡和阻滞等方面发挥一定的药理活性,在抗癌新药的开发和癌症研究方面具有极大的社会和科研潜在价值。

1 青花菜富含莱菔硫烷

青花菜(Brassica oleraceae var. italica)中除包含VcVE、纤维素、槲皮黄酮(栎精)和莰非醇(4'碳位上羟基化)的糖苷物等多种有益成分外,青花菜的种子、幼芽及成熟花球中富含莱菔硫烷抗癌活性成分。

近年来,国外学者对青花菜和青花菜中的提取物对人体健康的影响尤为关注,主要集中在癌症研究领域。一项大鼠喂养研究表明,一组喂食20%冷冻干燥的青花菜(2.2mmol glucoraphane/kg),另一组喂食莱菔硫烷(5 mmol/kg),连续喂食5d后两组大鼠体内相解毒酶的诱导量无明显差异,其中喂食青花菜一组的大鼠肝内苯醌还原酶增加了38.5%,喂食莱菔硫烷的一组增加了42.4%[8]2003年,Keck等人进一步研究了大鼠的尿液代谢成分时发现,喂食莱菔硫烷的一组大鼠尿液中莱菔硫烷含量是喂食青花菜的3倍多,表明莱菔硫烷随新陈代谢排除体外,莱菔硫烷和青花菜在诱导II相解毒酶方面具有相同的功效,同时发现喂食青花菜一组的EROD明显提高了36.5%,而喂食莱菔硫烷的一组EROD减少了9%

美国约翰霍普金斯大学医学院芸薹属化学预防研究小组的研究发现,青花菜富含莱菔硫烷,并于1998年报道了莱菔硫烷能够诱导II相解毒酶的增加。随后,Davide BertelliNathan分别报道了青花菜叶片和种子中莱菔硫烷含量最高分别达到110 mg/kg4800 mg/kg。何洪巨等[9]2003年报道的十字花科蔬菜中硫甙的鉴定中也表明青花菜中glucoraphane含量最高,2009年吴元峰等[10]也同样报道了青花菜种子中富含莱菔硫烷。

2 莱菔硫烷的抗癌机理

Talalay等认为I相解毒酶能够产生致癌物质,而II相解毒酶能够很好的清除化学致癌物质[11]。国内外研究表明,莱菔硫烷能够诱导体内相解毒酶清除致癌物质和氧自由基成分,同时抑制I相解毒酶(P450)的生成来发挥癌症预防和治疗的作用。据报道,莱菔硫烷能够有效的抑制I相代谢酶细胞色素酶类的CYP1A1CYP1A2CYP2A1CYIY3A4等,同时诱导II相解毒酶类的谷胱甘肽硫转移酶-GST,还原型辅酶II NADPH,苯醌还原酶-QR,苯醌氧化还原酶-1NQO1[12](见图2)。赖百塘于2007年对莱菔硫烷在肿瘤防治中的作用及机制进行了研究报道。

文本框:I相解毒酶文本框:II相解毒酶

2 莱菔硫烷与I相、II相解毒酶

2.1 莱菔硫烷与I相解毒酶

生物体内具有复杂的网状排毒系统,可归结为两类解毒酶,I相解毒酶和II相解毒酶。I相解毒酶主要参与的反应包括氧化还原反应、水解反应,主要作用为将非极性分子基团转变为极性基团,增加分子的亲水性和水溶性,但反应过程中往往产生一些毒性分子和致癌物质。

肿瘤的发生要经历三个阶段:正常细胞受到癌前损伤,然后进一步发展成原位癌,最后变成转移癌。癌前损伤是诱发癌细胞的关键步骤,致癌物包括化学致癌物和氧自由基,这些致癌物质经过I相代谢酶的作用才能够活化为亲电物质,这些亲电基团和成分能够造成DNA损伤,生成DNA加合物(DNA addiction)。在II相解毒酶表达量不足的条件下,化学致癌物会诱发细胞癌变,所以抑制I相解毒酶是阻止化学致癌物质产生致癌作用的重要环节。研究发现,化学致癌物如多环芳香烃(PAH)、杂环胺类物质包括2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]氮萘(2-a-mino-3-methylimidazo[4,5-f] quinolineIQ)、2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4,5-b]吡啶(2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b] pyridinePhIP)、3-氨基-1,4-二甲基-5H-吡啶酚[4,3-b]吲哚(3-amino-1,4-dimethyl-5H-pyridol[4,3-b]indoleTrp-P-1)等在体内经I相代谢酶活化与细胞内的大分子DNA共价结合会形成DNA加合物,从而在靶器官内诱发细胞突变和肿瘤基因的表达 [13-14]

莱菔硫烷能够抑制I相解毒酶防治DNA加合物的形成。Bonnesen 等用5 mM的莱菔硫烷处理苯并芘(BaP)造成单链DNA断裂的结肠癌细胞,可以使DNA断裂程度下降20%。对于乳腺上皮MCF-10F细胞,0.1 mM的莱菔硫烷可以使BaP-DNA加合物形成下降68%,而2 mM的莱菔硫烷能使之降低80%,从而验证了莱菔硫烷能阻止BaP、二硝基铋(1,6-Dinitropyrene)与DNA加合物的形成,实验过程中还发现苯醌还原酶(NQO1)和谷胱甘肽转移酶(GSTP1)的表达量有所增加,也有效降低了DNA加合物的形成[15-16]

莱菔硫烷能够防止DNA加合物的形成,但不能消除已形成的DNA加合物。研究发现,莱菔硫烷可以防止N-亚硝基二甲胺(NDMA)形成加合物,但对NDMA已经形成的致癌物质叠氮化钠不起作用。研究表明,用1 μmol 的莱菔硫烷预处理HepG2细胞,再用10 ng 2-氨基-1甲基-6-苯咪唑(4,5-b)吡啶PhIP[2-anlino-1-methyl-6-phenylimidazo (4,5-b) pyridine]处理,结果PhIP-DNA加合物减少了约40%,倘若对已经形成的PhIP-DNA加合物进行处理,结果表明莱菔硫烷不能减少PhlP-DNA加合物的总量[17]

Maheo [18]研究表明,莱菔硫烷能够抑制大鼠肝细胞细胞色素P450cytochromeCYP4501A12B1/2的活性,降低人肝细胞CYP3A4 mRNA水平,降低了肝癌患病率。

2.2 莱菔硫烷能够诱导II相解毒酶活性

莱菔硫烷可以降解与蛋白因子2相关的核蛋白因子E2 p45(简称Nrf2)。谷胱甘肽转移酶、环氧化物水解酶、苯醌还原酶的诱导以及在化学毒害、ROS等有害条件下机体保护机制的启动和相关基因的表达取决于这些基因启动子区域的一个或是多个ARE序列[20]

莱菔硫烷诱导II相解毒酶的主要机理是通过调控转录因子Nrf2来发挥功能的,Nrf2可以在细胞核之间自由穿梭、迁移,胞质内的Keap-1Nrf2结合在肌动蛋白的骨架上,两者的结合状态可以调控细胞内蛋白体的降解[18]。研究表明,莱菔硫烷能够直接结合在Keap-1的巯基上切断与Nrf2的结合,从而触发ERK多数细胞的磷酸化作用使得Nrf2从结合体上释放出来[19, 20, 21],通过Keapl中的半胱氨酸-硫醇基团的磷酸化和氧化作用活化上游的激酶从而触发Nrf2信号的传递和放大。分离后的Nrf2进入细胞核与ARE结合,诱导和上调II相解毒酶的水平。Kensler等将小鼠体内的Nrf2敲除后发现一系列基因表达水平下调的现象,这个实验小组在Nrf2-/-)型小鼠中还发现了诱导型的苯醌还原酶和肿瘤抑制现象,也表明了苯醌还原酶在癌症预防方面的重要作用[22, 23]

20世纪80年代,Wattenberg[24]研究了几种硫甙的一些次生代谢反应,发现硫甙的水解产物能够延缓和防止癌症的发生,并揭示了其主要机理是诱导II相解毒酶的增加。1992年,Talalay等也通过试验验证了莱菔硫烷能够诱导II相解毒酶的活性,并报道了可以通过快速培养小鼠肝细胞来检测II相酶的活性和通过小鼠肝细胞Hepa1c1c7的培养检测苯醌还原酶活性的方法。

赖百塘等[24]研究表明,在莱菔硫烷诱导II相代谢酶的过程中,GST能够催化还原型谷胱甘肽GSH与亲电物质的结合,减少肺癌的患病率。Misiewicz[25]实验表明,莱菔硫烷诱导II相解毒酶NADPH的苯醌还原酶,低浓度的莱菔硫烷能够增加苯醌还原酶的活性,并呈现剂量依赖性,高浓度的莱菔硫烷则能够抑制细胞生长,并诱导凋亡。

2.3 诱发细胞阻滞和细胞凋亡

大量的细胞培养试验表明莱菔硫烷能够促进癌细胞的细胞凋亡。莱菔硫烷诱导细胞凋亡的功能可以从与Nrf2/ARE结合过程中得以验证,其作用效果因基因型而异,但是大多数研究表明导致癌细胞细胞凋亡的莱菔硫烷的浓度超过10或是20μM,然而,在细胞培养试验中Nrf2依赖于解毒酶的上调浓度在0.5~5μM的莱菔硫烷[26]

Shen[27]研究表明,莱菔硫烷能够抑制人体结肠癌细胞HT-29的生长,并呈现出剂量依赖性和时间依赖性,进一步研究表明莱菔硫烷能够阻滞G1期细胞的生长和增殖。Frydoonfar[28]发现20 μmol 的莱菔硫烷可以显著抑制HT-29细胞的增殖。Jakubikoba[29]用莱菔硫烷处理人体结肠癌细胞Caco-2 72h后显示出细胞呈现出G2/M期细胞阻滞的现象,而高浓度的莱菔硫烷能够引起G1期细胞阻滞。

Cho[30]人用莱菔硫烷处理人体前列腺癌细胞DU145 24 h后显著减少了存活的DU145细胞的数目,并引发细胞G2/M 期的阻滞和细胞凋亡。Jackson[31]在研究莱菔硫烷对乳腺癌细胞的作用时发现,莱菔硫烷抑制了乳腺腺癌细胞McF-7的增殖,15 μmol 莱菔硫烷能够明显诱导G2/M期细胞阻滞。Gingras[32]发现莱菔硫烷能够诱导神经管细胞瘤DAOY细胞发生细胞程序性死亡,进一步研究发现该作用主要是激活了caspasesc-3caspases-9,而细胞凋亡抑制因子B细胞淋巴瘤-2bcl-2)却减少了。研究表明,莱菔硫烷的这种诱导作用与浓度密切相关,用l0 mM 的莱菔硫烷比用5 mM的莱菔硫烷作用效果强8倍。

单毓娟等[33]在研究莱菔硫烷对人膀胱癌细胞生长的影响及作用机制中,通过AO/EB荧光染色观察到莱菔硫烷诱导了膀胱癌细胞-T24细胞凋亡核形态改变,随后观察了不同浓度下的莱菔硫烷对T24细胞的影响情况,通过RT-PCR法和Western杂交法观察细胞在mRNA和蛋白水平上对TrxR表达的影响后得出结论:莱菔硫烷能够抑制膀胱癌细胞-T24的生长,诱导T24细胞凋亡并使其细胞周期阻滞于G0/G1[34, 35]

2.4 独特的抗氧化机制

莱菔硫烷抗氧化原理与Vitamin VcVe)不同,莱菔硫烷通过间接诱导体内II相解毒酶来消除氧化剂对细胞的毒害和致癌作用,从而延长了抗氧化的时间和功效,这一点可以弥补一般的抗氧化剂直接和氧化剂发生反应的短时效应的缺点。Gao[36]实验表明莱菔硫烷诱导的抗氧化剂能够在体内维持一段时间,从而维持了抗氧化酶的浓度延长了抗氧化功能。

Zhang[37]研究表明,莱菔硫烷能够限制胞质内游离的GSH而触发胞质内GSH水平的降低,这样就会造成GSHGCS中的释放,不断激活GCS合成新的GSH[38]。在人体视觉细胞中,视黄醛和视黄醇参与视觉形成循环,但是视黄醛很容易在光照下引发单线态氧的形成而损伤视细胞。实验表明经莱菔硫烷处理过的人体视网膜色素上皮细胞注射一定量的视黄醛,再经紫外光照射后发现细胞死亡率显著降低,从而验证了莱菔硫烷在保护人体视网膜方面的显著作用。Kong[39]发现,莱菔硫烷可以上调视网膜保护系统—硫氧还蛋白系统(Trx)中的TrxTrxR Nrf2含量,从而逆转了视网膜细胞的退化,为治疗近视和眼科疾病开辟了一条新途径。

2.5 抑制细胞信号通路

莱菔硫烷的药理实验表明,莱菔硫烷能够在癌症形成的多个步骤中起到阻滞和抑制的功能(图3)。莱菔硫烷能够够通过干扰微管蛋白聚合、激活细胞周期依赖激酶的抑制因子,增加p21caspaseTUNEL活性,减少CDK等途径来抑制肿瘤细胞的生长、转移[40]。莱菔硫烷能够通过线粒体释放细胞色素C最终活化caspase级联反应诱导细胞凋亡和细胞分裂周期停滞[41],同时,药理实验还表明肿瘤的抑制与莱菔硫烷的处理浓度相关,从而为肿瘤预防诊断提供了相应依据。

3 莱菔硫烷(SF)能够阻滞肿瘤的形成、发育和造成肿瘤细胞的细胞凋亡[7]

动物细胞体内的核因子(nuclear facter kBNFkB)与细胞的增殖、肿瘤形成的调控密切相关。莱菔硫烷能够通过降低NFkBDNA的结合能力发挥作用。在巨噬细胞实验中,莱菔硫烷降低了脂多糖诱导的NO、前列腺素、肿瘤坏死因子α、一氧化氮合成酶、COX2蛋白表达及mRNA水平。实验还表明,莱菔硫烷能够激活角化细胞的催化蛋白(activatorprotein-1 AP-1)与DNA的结合[41-47]

Thejass[36]在研究莱菔硫烷对肿瘤细胞转移的影响时,通过注射莱菔硫烷来观察其对将B16F-10黑素瘤细胞转移至C57BI/6小鼠肺组织后的影响,结果发现肺部的羟基脯氨酸、糖醛酸、己糖胺及血清唾液酸、γ-转肽酶水平均有所下降,病理分析显示肺部转移灶得到明显好转。同时,3H-胸腺嘧啶核苷测定结果显示莱菔硫烷能抑制B16F-l0黑素瘤细胞的增殖,莱菔硫烷能够通过抑制胶原蛋白配基抑制B16F-l0黑素瘤细胞的转移。

2.6 抑菌作用

据报道,莱菔硫烷能够显著抑制幽门螺旋杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、结核病菌等[48],有利于预防由这些细菌和真菌引起的肠胃疾病、肺炎、结核病等。

胃感染幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)后会引起胃炎、消化道溃疡,从而增加胃癌的患病风险。Galan[48]在一项幽门螺旋杆菌阳性患者实验中发现服用高浓度的莱菔硫烷花茎甘蓝7 d后,患者转阴率达78%,结果证明了莱菔硫烷能够显著抑制幽门螺旋杆菌的生长[50,51]

2.7 消除炎症

癌症的诱因存在几种假说,其中的炎症诱发癌基因表达的假说得到了当今国际医学界的认可,消除炎症对癌症的防控和治疗具有极大的意义。Heiss等研究发现,莱菔硫烷能够减少炎症和癌症信号因子诱导物LPS的分泌。Ritz等用5 μM的莱菔硫烷预处理BEAS-2B通道上皮细胞后发现,莱菔硫烷能够阻止因炎症而诱发IL-8IL-1β的生成。

Talalay[52]研究表明,莱菔硫烷能够防止UV照射后红斑的发生和相应的炎症反应,且能够上调皮肤中II相解毒酶的表达水平。WooKwon等研究数据显示莱菔硫烷能够抑制NF-κB的活性,而NF-κB是炎症反应和癌症发生的核心转录因子。Rahman[40]发现,IκB/NF-κB信号途径是氧化还原敏感型,能够通过细胞内ROS的产生来触发,研究表明,氧化压和失衡的GSH氧化还原状态都可能通过刺激IκBα激酶从细胞质内释放NFκB,当GSH水平降低时抑制IκBα激酶的活性来逆转GSH来触发NFκB的生成,莱菔硫烷与GSH具有密切的诱导关系。ROSGSHNF-κB活性之间的关系表明莱菔硫烷可能通过改变GSH的水平来消除炎症的发生。

2.8 提高免疫力

Jaiswal研究发现,苯醌还原酶在调控免疫反应方面发挥着主要的作用。苯醌还原酶有两种NQO1NQO2。研究中,从NQO1NQO2敲出的小鼠中发现了B细胞数目的减少、T细胞数目的增加(减少T细胞细胞凋亡)和抗体反应的降低。Dinkova-Kostova[19]验证了NQO1的上调和COX-2的抑制与通过γ-干扰素上调的iNOS之间的反相关关系,结果验证了苯醌还原酶在预防炎症方面发挥着必不可少的作用,也表明了莱菔硫烷能够提高机体的免疫力。

研究发现,莱菔硫烷对造血系统、细胞及免疫系统有调节功能。Thejass [44]小鼠实验发现,给小鼠腹腔连续注射一定量(500 μmol)的莱菔硫烷,9 d后发现小鼠WBC总数增加了12.950×106/L,股骨的骨髓细胞总数增加了2.3×107 /L,且发现注射莱菔硫烷后的小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬活性明显增强,同时也降低了由内毒素刺激的巨噬细胞产生的TNF-α水平。Thejass[43]又做了黑色素瘤高转移性细胞株B16F-10感染C57BL/6小鼠的实验,结果显示,用莱菔硫烷处理的小鼠有超过43%的肿瘤细胞发生溶解,而未经莱菔硫烷处理的小鼠9 d后约有9%的肿瘤细胞发生溶解,同时导致抗体依赖性细胞的细胞毒性增强,而注射莱菔硫烷后的小鼠血清中炎症促进反应因子IL-6TNF-αGM-C等也有所降低,再次验证了莱菔硫烷具有免疫调节的功能。

3 莱菔硫烷与心脑血管疾病、糖尿病、高血压、近视的防治

美国心脏协会建议每天吃五次或更多次水果和蔬菜能够降低患心脏病的风险。此外,摄入十字花科蔬菜量与血清中的同型半胱氨酸含量呈负相关,而同型半胱氨酸是一种患心脏病的风险因子,从而暗示了十字花科蔬菜能够预防心脏病的发生。

Zhao[53]给受伤6 h的大鼠注射5 mg/kg 的莱菔硫烷,结果显示,紧密结合蛋白的减少量显著降低了50%,而紧密结合蛋白是保护血液脑细胞屏障的一种途径。然而,对于Nrf2缺陷型的小鼠来说,不但不能受益于莱菔硫烷,且使脑损伤会进一步恶化,从而揭示了组成型的Nrf2水平在脑部受伤后保护血液脑细胞屏障发挥了重要的功能,因而,合理的饮食来维持Nrf2水平对于脑损伤的恢复十分有利。

据报道用青花菜幼苗喂养高血压大鼠(SHR),结果发现大鼠体内GSH含量增加而其氧化型的GSSG减少,这就使得谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶活性增加,喂养青花菜幼苗的大鼠血压升高幅度显著低于对照组的SHR。由此推断,青花菜幼苗在高血压预防和治疗方面可能存在广阔的市场前景和应用价值。

Solowiej [54]发现莱菔硫烷能通过清除氧自由基发挥抗氧化作用来改善和提高胰岛移植手术后胰岛的功能,从而也为糖尿病的预防和治愈开辟了新方向。

Zhang[37]Kong[39]的研究证明莱菔硫烷可以逆转了视网膜细胞的退化,为治疗近视和眼科疾病开辟了新的途径。

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