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[转载]常见突变和罕见突变

已有 1276 次阅读 2021-3-24 10:42 |个人分类:whole genome sequencing analysis|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

GWAS的困境——Common or Rare Variants?

  (2015-07-12 21:43:24)

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标签: 

gwas

 

疾病

 

稀有突变

 

非加性遗传

 

表观遗传

分类: GWAS

我们知道GWAS有一个假设:common disease common variant(CDCV)hypothesis,即认为复杂性状主要是由不多的普遍存在的变异引起的,这些变异都有不低的贡献。然而在研究人类疾病等复杂性状时,却发现很多时候不满足这个假设。这给我们的研究带来了非常大的困难,甚至许多研究者对GWAS用于人类疾病等复杂性状抱怀疑或反对的态度。

图1很好的总结了GWAS不满足CDCV的情况。该图为GWAS常用的Manhattan图,横坐标为染色体位置,纵坐标不是显著性水平,而是该SNP对性状的贡献率。左上表示满足CDCV的情况,性状主要由不多的普遍存在于群体中的变异决定,每个变异的贡献率都不低(几个百分点)。这种情况下,GWAS能够很好的定位到关联位点。

GWAS的困境——Common <wbr>or <wbr>Rare <wbr>Variants?
图1 GWAS的遗传基础分类

右上表示性状由非常多(上百个)的变异引起,每个变异对性状的贡献率非常低(不到1个百分点),且这些变异普遍存在于群体中。这种情况下,一般GWAS信号非常小,很难被发现。如果使用非常大(成千上万)的样本量来研究,可能会有所改善。

左下表示性状由非常多的稀有变异引起,这些变异往往贡献率很高,一两个变异即可导致所研究的性状。图中黄色的点表示真正导致所研究性状的突变(causative loci)。这种情况下,常规的GWAS分析基本上找不到正确的信号。家系分析可能更适合研究这种性状。在人的复杂疾病研究中,很难区分右上和左下的情况,即rare and common variants arguments 。

右下表示所研究的性状不是加性遗传模型,而是上位效应(一般称为GxG模型),或者性状受环境影响很大(GxE模型),又或者受表观遗传调控。这种情况的特点是,GWAS的结果不能重复。研究者也开发了非常多算法或软件来研究GxG和GxE模型。

这篇博客有点偷懒了,强烈建议感兴趣的朋友读读下面的两篇参考文献。

 

参考文献

Gibson, G. (2011). "Rare and common variants: twenty arguments." Nat Rev Genet 13(2): 135-145.

Korte, A. and A. Farlow (2013). "The advantages and limitations of trait analysis with GWAS: a review." PLANT METHODS 9(29).




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