精子氧化应激在男性不育中的作用及口服抗氧化剂治疗的意义

Gharagozloo和Aitken在“精子氧化应激在男性不育中的作用及口服抗氧化剂治疗的意义”综述文章中写道，男性生殖系中的氧化应激影响男性生育能力并影响正常胚胎发育。生育专家正在积极探索精子中这种应激的诊断方法，并评估可能使用抗氧化剂来改善这种状况。文章综述了人类精子中存在氧化应激的证据、这种现象的起源、其在男性不育病因中的临床意义以及诊断和治疗方法的最新进展。此外，已对已发表的临床研究结果进行了广泛审查，以评估口服抗氧化剂对精子氧化应激和DNA损伤测量的总体影响。在许多临床研究中，对不育男性服用抗氧化剂进行了评估，至少有20份报告强调了抗氧化剂对人类精子氧化应激的影响。对结果的定性但详细的回顾表明，20项研究中的19项最终显示，与这些细胞中某些氧化应激相关的显著降低。强有力的证据也支持改善运动能力，特别是在弱精子症患者中。然而，在这些研究中，只有10项报告了与妊娠相关的结果，其中6项报告了正相关。现在需要进行充分的安慰剂对照综合临床试验，以确定抗氧化剂在预防男性生殖系氧化应激中的明确作用，从而一劳永逸地确定这种治疗形式的临床效用。

当氧化剂压倒细胞中的抗氧化防御系统时，细胞氧化应激变得明显。过量的氧化剂可与附近的细胞成分（如不饱和脂质、蛋白质和DNA）发生特异性和非特异性反应，从而损害正常的细胞过程。细胞氧化应激可由细胞氧化剂的高周转引起，或由酶和非酶抗氧化防御分子的低水平引起。由于在分子水平上尚不清楚的原因，大多数细胞类型可能会出现早期氧化应激现象或“预适应状态”。因此，氧化应激与许多主要疾病状态有关，包括心血管疾病、癌症、糖尿病和脑部疾病（如老年痴呆症），以及男性和女性不育。根据MEDLINE的数据，仅在过去十年中，就有大约80000份出版物提到了“氧化应激”，700多篇论文专门报道了精子中的这种现象。有趣的是，精子是第一个显示出对氧化损伤潜在敏感性的细胞类型。在1943年发表的一篇具有里程碑意义的论文中，MacLeod（1943）证实，如果精子在富氧环境中孵育，则会迅速丧失运动能力。他认为运动能力的丧失是由于精子的氧代谢增加而产生的氧化剂的过量产生，于是在培养基中添加了抗氧化剂过氧化氢酶，恢复了运动能力，从而成功地验证了他的假设。

许多随后的研究证实了不同细胞类型产生的一系列氧化剂。它们通常被称为活性氧，包括羟基自由基（OH）、超氧阴离子（O2−) 和过氧化氢（氢O2）。几项研究报告，在各种类型的男性不育患者中，人类精子的活性氧活性显著增加现在，如果不是普遍的话，一致认为过量的活性氧会显著导致精子DNA损伤和脂质过氧化。精子中的DNA损伤反过来又与受精率低、胚胎发育受损、妊娠丢失、出生缺陷以及后代中各种形式的发病率的表现有关，包括自闭症和儿童癌症（。这是一个非常令人担忧的问题，因为最近对来自法国生育研究所的1600名男性的精液样本进行的一项研究显示，约60%的患者存在中等至高水平的精子DNA损伤。尽管存在潜在风险，但DNA损伤的影响及其临床意义仍有一定争议，大多数体外受精医生仍对诊断和治疗持怀疑态度（美国生殖医学学会实践委员会，2008年）。

这一争议主要是由于缺乏在所有数据集中一致证明氧化应激在诊断男性不育中的重要性的临床研究以及抗氧化剂在治疗该疾病中的重要性。就抗氧化治疗的有效性而言，文献中的不一致性反映了生殖过程的内在复杂性、患者选择和样本大小的差异、研究设计的不足、卵母细胞中DNA修复机制的有效性（或其他方面）、使用非标准化检测来检测DNA损伤，以及抗氧化剂剂量和治疗持续时间的巨大差异。由于对氧化应激在男性不育及其治疗中的重要性一直缺乏共识，越来越多的不育男性，特别是那些反复体外受精失败的男性，考虑使用抗氧化剂或抗氧化剂制剂进行自我治疗。因此，在过去十年中，一个小的行业围绕抗氧化营养制剂的使用蓬勃发展，目前仅在美国就有至少15种此类制剂。有趣的是，它们在抗氧化剂成分的种类和使用剂量上有很大差异。没有任何可信的人类临床数据报告。令人担忧的是，其中一些配方结合了大量抗氧化剂和高剂量，通过潜在地消耗已知对正常精子功能至关重要的活性氧的生理水平，增加了“减少应激”的可能性。美国的现行法规不要求食品和药物管理局批准，只要没有直接明确的疾病声明，就允许此类制剂的商业可用性。

因此，在目前的现状下，大多数不育男性没有被诊断出或得到适当的精子氧化应激治疗。如此多抗氧化剂配方的可用性证明了一个事实，即相当数量的不育男性现在任意服用此类配方。因此，必须作为紧急事项建立标准化的、经临床充分证明的诊断，然后对精子氧化应激和DNA损伤进行充分证实的药物治疗。在本文中，作者重新研究了精子氧化应激和DNA损伤的根本原因，并考虑其在男性不育病因中的临床意义。尽管氧化应激在精子DNA损伤病因中的重要性已成为先前综述的主题，但本文特别关注使用抗氧化剂治疗该疾病的理论基础，并检查了有关此类治疗策略有效性的临床数据。

Gharagozloo P and Aitken RJ. The Role of Sperm Oxidative Stress in Male Infertility and the Significance of Oral Antioxidant Therapy. Human Reproduction, 2011;26, 1628-1640.