锂与自噬

锂是一种用于治疗双相情感障碍的药物，在各种神经精神疾病中具有多种神经保护机制，包括自噬调节。在神经退行性疾病中，锂促进易聚集蛋白（包括突变的亨廷顿蛋白、磷酸化tau蛋白和α-突触核蛋白）的降解，并导致受损线粒体降解，而在脑缺血和阿尔茨海默病小鼠模型中观察到锂的自噬下调。锂作为自噬增强剂的信号通路可能与哺乳动物雷帕霉素（mTOR）非依赖性通路有关，该通路参与亨廷顿病和帕金森病的肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）。而mTOR依赖性通路可能参与抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）在其他疾病中的表达。锂的自噬增强特性可能有助于神经精神疾病患者的治疗。

锂在临床上用于治疗双相情感障碍已有半个多世纪的历史，各种神经保护和神经营养特性也已被描述。锂通过mTOR非依赖性途径诱导自噬增强突变亨廷顿蛋白的降解在非神经元和神经前体细胞中。有研究描述了锂在各种神经精神疾病中的自噬调节，如亨廷顿病（亨廷顿病）、阿尔茨海默病（阿尔兹海默病）、帕金森病（帕金森病）、朊病毒病和肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化）。然而，解释锂的自噬调节的信号通路还没有得到一致的描述。此外，锂并不总是积极调节自噬在所有病理条件。在脑缺血或阿尔兹海默病等情况下，锂可以负性调节自噬。本文综述了锂在各种疾病中促进自噬的机制。

神经精神疾病中的自噬

自噬在健康和疾病中具有生理作用。基础性或组成性自噬通过清除细胞中的旧的或受损的细胞器，如过氧化物酶体和线粒体，以及降解过大而不能被蛋白酶体降解的长寿命或易聚集的蛋白质。自噬功能障碍可能导致许多神经退行性疾病的发病机制，包括帕金森病、阿尔兹海默病、Tauopathys、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和Lafora病。7-9与胞浆内易聚集蛋白积聚相关的疾病患者可能受益于自噬的药理学上调。研究表明，与其他器官系统相比，中枢神经系统在正常条件下，甚至在饥饿后，只显示出低水平的自噬体，但也证明了自噬对细胞溶质成分的组成性转换是必不可少的，即使在没有任何疾病相关突变蛋白表达的情况下

自噬调节

自噬体的形成受两大类信号的调控：雷帕霉素（mTOR）依赖性和mTOR非依赖性。mTOR是一种“经典”的自噬抑制物，通过阻断ULK1复合体的活性发挥作用。mTOR的活性依赖于上游信号的各种输入，包括细胞的能量状态和营养状态，以及氨基酸和生长因子的存在。在mTOR下游，许多由ATg基因编码的蛋白质是执行自噬所必需的。12独立于mTOR发挥作用的途径包括5′-AMP活化蛋白激酶（AMPK）、应激活化酶Jun N末端激酶1（JNK1）、仅BH3蛋白、肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R）、Erk1/2，13−15自噬也可通过抑制负性调节因子（如通过化合物雷帕霉素16的mTOR）或通过非mTOR自噬诱导剂（如海藻糖）进行药理学诱导。17自噬的药理学抑制剂包括3-甲基腺嘌呤（3-MA）、wortmannin和LY294002。18,19

许多酶被认为是锂作用的潜在靶点，包括肌醇单磷酸酶（IMPase），一个结构相关的磷酸单酯酶家族，而蛋白激酶糖原合成酶激酶-3. Carmichael等人发现，2.5-5 mM的心境稳定剂锂持续3天（人类治疗血浆水平的2-5倍）可减少COS-7非洲绿猴肾细胞和SKNSH人类神经母细胞瘤细胞系中的突变huntingtin核内含物和凋亡核碎裂转染具有74个CAG重复序列的突变体HTT外显子1片段。Sarkar等人首次描述了锂的自噬诱导特性。为了增强易聚集蛋白的清除，例如突变形式的Huntington和α-突触核蛋白。向CoS-7，PC12，小鼠胚胎成纤维细胞转染突变体HTT外显子1和74个CAG重复。锂抑制GSK3β通过激活mTOR减少自噬。锂通过抑制肌醇单磷酸酶（IMPase）独立于mTOR诱导自噬，磷酸肌醇酶催化一磷酸肌醇（IP1）水解为磷酸肌醇信号通路所需的游离肌醇。锂通过抑制磷酸肌醇酶影响该通路，导致游离肌醇消耗，进而降低肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）水平。增加肌醇或IP3水平可抑制自噬，从而逆转锂的作用。IP3及其受体的刺激可抑制自噬。肌醇耗竭是锂等情绪稳定药物的常见机制，卡马西平（CBZ）和丙戊酸（VPA）。与肌醇消耗在自噬调节中的作用一致，CBZ和VPA也增强了易聚集蛋白的清除。在亨廷顿病模型中，mTOR抑制剂雷帕霉素与锂联合使用比单独使用任何一种化合物治疗更具保护性。这种联合使用通过mTOR非依赖性（锂抑制酶）和mTOR依赖性（mTOR）增强自噬雷帕霉素（rapamycin）途径的抑制作用。在mTOR抑制和锂的亨廷顿病苍蝇模型中，这种治疗显示出比单独使用任何一种途径对神经退行性变更大的保护作用。

锂是糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的直接和非直接抑制剂，具有广泛的细胞功能，包括细胞死亡、细胞周期和癌变，是多种信号转导途径的重要调节者。GSK3β可能对自噬有负性调节。GSK3活性受位点特异性磷酸化的调控。GSK3β的活性通过Tyr216残基上的磷酸化上调，相反，Ser9上的磷酸化抑制GSK3β的活性。在表皮细胞中，紫外线B激活自噬作为一种保护反应，并通过同时增强获得性镉抗性中Ser9的磷酸化来抑制GSK3β的激活，锂增强Ser9的磷酸化并增加自噬，而Thr216抑制自噬。在血清饥饿条件下，用化学抑制剂或siRNAs抑制GSK3β诱导细胞死亡，增强自噬并导致bax相互作用因子1（Bif-1）蛋白水平。发现Bif-1通过与beclin-1-VPS34复合物相互作用来调节自噬。在血清剥夺诱导的自噬下，GSK3通过TIP60-Ser86上的磷酸化激活乙酰转移酶TIP60（HIV-Tat相互作用蛋白，60 kDa），其直接乙酰化并刺激蛋白激酶ULK1，这是后生动物自噬所必需的