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通过自噬诱导鉴定具有神经和代谢益处的天然产物

已有 1373 次阅读 2021-3-23 13:33 |个人分类:健康管理|系统分类:科研笔记

通过自噬诱导鉴定具有神经和代谢益处的天然产物

自噬是一种内务化的溶酶体降解途径,对细胞的生存、稳态和功能具有重要意义。各种疾病模型表明,自噬的上调可能有助于对抗疾病的发病机制。然而,尽管最近报道了一些合成自噬诱导剂的小分子筛选,但是具有不同结构和功能的天然化学物质还没有被纳入合成文库中,并且缺乏对它们在自噬中作用的表征。为了发现新的自噬调节化合物并研究其治疗机制,美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院细胞与分子生物学系、东北师范大学生命科学学院长白山天然药物化学与生物学实验室、天津科技大学生物技术学院天津市教育部工业微生物学实验室和美国西北大学细胞与分子生物学系的研究人员利用分析化学方法从传统药物中的药用植物中分离天然植物化学物质。从这个中试植物代谢物库中,他们鉴定了几种新的自噬诱导植物化学物质,包括Rg2。Rg2是一种甾体糖苷类化合物,以腺苷一磷酸活化蛋白激酶-ULK1依赖和MTOR非依赖的方式激活自噬。Rg2诱导自噬可增强细胞模型中蛋白质聚集体的清除,改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知行为,并预防高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。他们从药用植物中发现了一系列诱导自噬的植物化学物质,其中一种化合物Rg2通过激活自噬途径介导代谢和神经营养作用。这些发现可能有助于解释药用植物对代谢性疾病的治疗作用。

巨自噬(Macroautophagy,以下简称自噬)是一种保守的细胞内降解途径,自噬体包裹着大量胞浆、不需要或受损的细胞器和错误折叠的蛋白质,并将其传递到溶酶体中进行分解。这一过程对分化和发育、细胞存活和代谢以及蛋白质和细胞器质量控制至关重要。自噬在低基础水平上持续发生,并可由各种应激条件(如饥饿、缺氧、病原体入侵和运动)诱导。抑制基础或应激诱导的自噬与多种病理条件有关,包括肿瘤发生、神经退行性变、炎症和代谢性疾病。相反,自噬的上调被认为有利于预防许多疾病的发病机制。因此,最近研究了激活自噬的药理学策略,这些策略基于从小分子文库或FDA批准的药物库中筛选自噬诱导剂。由于技术困难和合成成本高,许多化合物在当前的合成文库中不可用,而这些化学物质上的功能性筛网也缺乏。

植物产生多种天然化合物来应对环境压力。这些化学物质中有许多具有药理学和临床特性,为药物的发现组成了一个天然的小分子和大分子库。其中,糖缀合物是生物学中一类非常重要的化学物质,由于其结构的多样性和在许多生理和病理过程中的多功能性。糖缀合物含有与蛋白质、糖或脂质等化学物质共价连接的糖部分。许多糖缀合物类药物在市场上得到了广泛的应用,如肝素、葡萄糖胺软骨素等,越来越多的候选药物正在开发中。其中,一半以上来自植物。然而关于糖缀合物在自噬中的作用知之甚少。

从传统药用植物中分离糖结合代谢产物,并研究其对自噬的影响,以期发现植物化学物质治疗疾病的新机制。他们利用分析化学技术建立了一个药用植物来源的植物化学实验文库,其中包含目前合成文库中缺少的小分子和大分子化合物。利用影像学和生物化学的自噬筛选实验,他们发现了一系列具有自噬诱导能力的植物源性天然化合物。我们推测这些自噬诱导的植物化学物质可能介导药用植物的药理活性或治疗作用。为了验证这一假说,他们进一步研究了人参皂苷Rg2在高脂饮食(HFD)诱导的2型糖尿病和阿尔茨海默病进展中的信号通路和治疗作用。




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