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[转载]人参皂甙Rg3诱导的自噬流量减轻朊蛋白介导的神经毒性和线粒体功能障碍

已有 1512 次阅读 2021-3-23 13:05 |个人分类:健康管理|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

人参皂甙Rg3诱导的自噬流量减轻朊蛋白介导的神经毒性和线粒体功能障碍

线粒体质量控制是一个过程,通过线粒体经历连续的融合和分裂,并动态交换组分,以分离功能和受损的元素。含有受损成分的线粒体的去除是通过自噬完成的。韩国国立大学兽医学院生物安全研究所的研究人员研究了人参皂苷Rg3,一种中药人参的活性成分,作为补品和恢复剂,是否可以减轻朊肽,PrP(106-126)诱导的神经毒性和线粒体损伤。他们采用western blot和GFP-LC3B斑点试验来监测神经元细胞的自噬流量,发现Rg3处理后LC3B-II蛋白水平增加。此外,电镜分析显示Rg3增强了神经元细胞的自噬空泡。通过使用自噬抑制剂wortmannin和3-甲基腺嘌呤(3MA)或自噬蛋白5(Atg5)小干扰RNA(siRNA),证明Rg3可以通过自噬通量保护神经元免受PrP诱导的细胞毒性。Rg3还可以通过自噬通量减弱PrP诱导的线粒体损伤。他们的结果表明,Rg3是神经退行性疾病,包括朊病毒疾病的一种可能的治疗剂。

朊病毒疾病或传染性海绵状脑病(TSEs)是不可避免的致命的神经退行性疾病,可影响人类和各种动物。它们可能具有某些形态学和病理生理学特征,与其他进行性脑病相似,包括阿尔茨海默病和帕金森病。PrPSc是羊瘙痒病朊蛋白的一种亚型,最初被定义为一种聚集的蛋白酶抗性朊蛋白。然而,后来的研究表明,PrPC,一种细胞朊蛋白,可能会经历疾病相关的和诊断上重要的修饰,而不会产生蛋白酶抗性(蛋白酶敏感的PrPSc,或sPrPSc)。如果朊病毒完全由PrPSc组成,它可能通过模板定向的复性或成核来传播。

PrP(106-126)是PrPSc的一种特异性多肽,本研究将其应用于PrPSc的实验研究。PrP(106–126)包括诱导神经元凋亡和复制富含β-折叠结构、淀粉样变性和神经毒性作用的能力。106-126序列的生物活性已通过观察得到进一步证明,该片段具有AGA序列(氨基酸113至120),表明在许多物种的PrP分子内具有特定区域。

自噬功能障碍导致仓鼠实验性瘙痒病形成巨大的自噬空泡,与朊病毒疾病有关。术语“自噬”,意思是“吃自己”,最初是由Christian de Duve根据溶酶体内线粒体和细胞成分降解的观察而创造的。诱导后,一部分细胞质被封闭,导致自噬体增大,随后与溶酶体结合形成自溶体。自噬体的形成需要LC3(微管相关蛋白轻链3)在其膜上的定位和聚集。LC3经过脂质化作用,因此被认为是自噬的重要标志物。LC3被招募来制造被称为自噬体的吞噬体,在那里它对膜的延伸和关闭至关重要。SQSTM1/p62(Sequestosome-1)蛋白是LC3和泛素化底物之间的连接蛋白,最初被纳入自溶酶体,但最终被它们降解[15]。LC3B是LC3的选择性剪接变体,是LC3家族的成员,包括LC3A、LC3B和LC3C。亚细胞定位分析表明,LC3A和LC3B与LC3共定位,并与自噬膜相关。

自噬激活诱导的神经保护作用与线粒体转换有关。自噬可以减少异常朊蛋白的数量。溶酶体系统在程序性细胞死亡中的参与最近已被广泛接受。在癌细胞中,自噬已被证明在一些情况下诱导凋亡。自噬具有维持细胞活力的能力,凋亡机制存在缺陷。

人参皂甙诱导的离子通道调节可在体内外保护兴奋性神经递质。人参含有30多种活性成分,在传统医学中作为补品很有用。Rg3是西洋参的主要活性成分之一,它不仅是一种补品,而且也是一种修复剂。一些研究表明,Rg3对局灶性脑缺血损伤具有显著的神经保护作用。人参皂甙Rg3在大鼠脑缺血/再灌注过程中也能保持线粒体功能和能量状态。已经证实线粒体在许多化疗药物引起的细胞凋亡中起着中心作用。

Rg3可以通过自噬激活保护神经元免受朊病毒诱导的线粒体功能障碍和神经毒性。Moon等人使用自噬抑制剂、3-甲基腺嘌呤(3-MA)和wortmannin以及小干扰RNA(siRNA)工具来研究自噬通量的影响。3-MA和wortmannin已被广泛用作磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。有人提出通过抑制III类PI3K阻断磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)的产生来抑制自噬,这对自噬的启动至关重要。他们探讨Rg3的神经保护作用机制,研究Rg3是否诱导神经细胞自噬。结果观察到Rg3剂量依赖性地诱导神经细胞自噬。Rg3诱导的自噬流量可能对朊病毒疾病有治疗意义。




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