热量限制模拟物增强抗癌免疫监视

法国巴黎笛卡尔大学/巴黎第五大学、奥地利科学院分子生物技术研究所、法国代谢组学和细胞生物学平台、意大利费拉拉大学形态学、外科和实验医学系、法国奥尔良、南非开普敦大学传染病和分子医学研究所、法国欧洲工商管理学院、奥地利格拉茨大学纳维格拉茨分子生物科学研究所、美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心霍华德休斯医学院自噬研究中心内科的研究人员的研究结果报告用热量限制模拟物（CRMs）通过减少细胞蛋白质的赖氨酸乙酰化，从而触发自噬来模拟营养缺乏的生化效应。用CRM-羟基柠檬酸盐（ATP-柠檬酸裂解酶的抑制剂）治疗，诱导调节性T细胞（抑制抗癌免疫）从自噬活性而非自噬缺陷的突变KRAS诱导的小鼠肺癌中耗尽，从而提高抗癌免疫监视和减少肿瘤质量。短期禁食或用几种化学上不相关的自噬诱导CRMs治疗，包括羟基枸橼酸盐和亚精胺，可以改善体内化疗对肿瘤生长的抑制作用。这种效应仅在具有自噬能力的肿瘤中观察到，依赖于T淋巴细胞的存在，并且伴随着肿瘤床调节性T细胞的耗竭。

自噬是指细胞降解其细胞成分以维持细胞内稳态，作为对饥饿等应激和病理条件（包括癌症、肌肉疾病、神经退行性疾病和病原体感染）的正常反应。空腹时胰腺释放的胰高血糖素促进肝脏自噬，而喂食后释放的胰岛素抑制自噬。自噬可以在营养缺乏的情况下挽救氨基酸、脂肪酸和其他细胞生存所必需的分子结构。自噬还能去除蛋白质聚集体和不需要的或功能失调的细胞器，如线粒体。迅速清除老化、受损和功能失调的线粒体对于保护细胞免受促凋亡线粒体蛋白释放、线粒体形成毒性活性氧（ROS）和解偶联后徒劳的ATP水解可能很重要。

有丝分裂吞噬一词已被引入来描述线粒体的自噬降解，而有丝分裂吞噬是去除多余和受损线粒体的主要机制。在心脏、大脑、肝脏和肾脏等非增殖组织中，线粒体的半衰期为10到25天。尽管一些研究支持自噬（包括有丝分裂吞噬）随机发生的结论，但其他证据支持线粒体和其他细胞器的自噬选择性发生的概念。在以甲醇为碳源的酵母中，过氧化物酶体增殖。将营养肉汤改为含葡萄糖或乙醇的培养基可通过自噬作用导致过氧化物酶体的特异性降解，这一选择性过程称为噬菌作用。过氧化物酶体的识别需要过氧化物酶体14来进行这种噬菌作用。类似地，在蛋白酶抑制剂存在的情况下，停止用过氧化物酶体增殖剂邻苯二甲酸二乙酯治疗肝细胞会导致过氧化物酶体在自噬体中积聚，这表明哺乳动物细胞中存在选择性的吞噬作用。

在产后期间，糖原被选择性地隔离到自噬体中，以增强经胎盘营养中断后糖酵解底物的生成。出生后形成的自噬体含有大量糖原，很少含有线粒体或其他细胞器。禁食或胰高血糖素治疗后，在自噬体的不同时间发现不同的细胞质成分，表明细胞器有序降解。在MCF-7细胞中，30小时后可诱导有丝分裂吞噬，12小时后则以核糖体自噬为主。此外，在缺乏Uth1p的酵母中，营养缺乏刺激各种细胞器的正常自噬，而不是线粒体。然而，一种相应的哺乳动物蛋白尚待鉴定。此外，Aup1是线粒体膜间隙的线粒体磷酸酶同系物，其突变降低了酵母的有丝分裂吞噬能力。Parkin、BNIP3和Atg32也参与靶向线粒体的自噬。其他研究表明，线粒体通透性转换与靶向线粒体自噬有关。综上所述，这些研究表明，自噬选择性地针对不同的细胞器，以应对各种刺激和压力。

在自噬过程中，来源不明的吞噬细胞（也称为隔离膜）形成，隔离并包围细胞质成分，产生称为自噬体的双膜泡。随后，自噬体与晚期内体和/或溶酶体融合，成熟为自溶酶体，在自溶酶体中发生溶酶体水解酶降解。自噬过程需要几个进化上保守的Atg（自噬相关）蛋白。微管相关蛋白-1轻链3（LC3）是酵母Atg8的哺乳动物同源物。Atg4B以蛋白质水解方式切割proLC3（LC3）的COOH末端以形成LC3 I。Atg7和Atg3将LC3 I与磷脂酰乙醇胺（PE）结合以形成LC3 II，后者被招募以形成自噬体。在自噬体与溶酶体融合之前，LC3 II一直留在自噬体上。随后，被困在自噬体内的LC3 II降解，而表面的LC3 II被释放并可能被回收。

虽然哺乳动物的线粒体在非分裂细胞中不断更新，如正常肝细胞，但线粒体吞噬的动力学还没有很好的描述。利用绿色荧光蛋白（GFP）-LC3转基因小鼠的肝细胞，我们发现前自噬体结构（PAS）是有丝分裂吞噬的成核位点。单个PAS生长，包裹和隔离全部或部分极化线粒体进入自噬体。随后的处理导致囊泡酸化和线粒体内容物降解，包括线粒体DNA（mtDNA）。

文献来源：

Pietrocola F, Pol J and Vacchelli E. Caloric Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance. Cancer Cell. 2016 Jul 11;30(1):147-160.