自闭症与肠道微生态研究

研究背景

早期生活事件和婴儿肠道微生物群的发展。

早期生命是婴儿肠道微生物群的一个特别脆弱的时期，因为它对许多因素具有高度的反应性。除了遗传因素外，产前影响（母亲营养、压力、整体健康）、分娩方式、早期生活营养（母乳喂养、配方奶粉喂养）、生理和心理环境以及抗生素的使用都会影响婴儿肠道微生物群。

最近有证据充分认识到肠道微生物群的组成能够影响人体正常生理。肠道微生物群动态平衡的改变可能导致多种疾病。此外，肠道微生物群与中枢神经系统相连，从而影响大脑功能和改变行为。肠道微生物群的功能障碍在控制和调节应激相关疾病、精神障碍、抑郁、焦虑、情绪、认知、神经发育障碍（如自闭症和疼痛）中发挥作用。

自闭症现在被认为是具有表观遗传和环境因素相互作用的多因素病理学发病机制。肠道细菌通过肠脑轴可影响自闭症的症状、发展和共病（其中胃肠道症状）。自闭症患者胃肠道症状和肠屏障改变最为常见的症状，与对照组儿童相比，自闭症儿童胃肠道症状的患病率更高，胃肠道问题与自闭症严重程度之间有很强的正相关关系。与没有胃肠道症状的儿童相比，有胃肠道症状的自闭症儿童存在更高的易怒性、焦虑和社交退缩指标。  

在美国，大约每88个儿童中就有1个患有自闭症。高达70%的自闭症儿童或青少年在某些时候出现胃肠道异常。他们患便秘或慢性腹泻的可能性是非自闭症儿童的3.5倍。发表在《异常儿童心理学杂志》上的一项研究发现患有胃肠道问题的自闭症儿童往往会经历极度焦虑以及行为和沟通技巧的退化。更糟糕的是，许多自闭症儿童服用的精神药物的副作用可能会加剧消化问题。一旦胃肠道问题得到治疗，攻击性和精神问题有时会消退。通过问卷调查证明自闭症儿童最常见的胃肠道问题与异常行为之间存在联系。自闭症儿童的行为突然改变，胃肠道问题是一个潜在的原因。

通过肠脑轴机制，肠道细菌产生的毒素可能引发自闭症症状。这些微生物通过细胞代谢产生几种有害的低分子量生物制品（丙酸、PPA、多胺、多酚）。PPA能够调节自闭症患者的线粒体功能障碍和非典型免疫激活。已经证明梭状芽孢杆菌属的厌氧细菌能够合成3-（3-羟基苯基）-3-羟基丙酸（HPHPA），在自闭症儿童的尿液样本中发现的浓度更高。

肠脑轴在自闭症发病的机理

Oppenheimer等人系统性地回顾与脑-肠微生物群相互作用相关的临床前和临床研究文献。研究结果揭示肠道和大脑之间存在特征良好的双向沟通渠道，包括神经、内分泌和炎症机制。通过这些通道的交流可能被肠壁通透性和血脑屏障的变化所调节。脑-肠微生物群的相互作用是在生命的前3年（即3岁之前），包括产前阶段，但可以通过饮食、药物和生活中的压力进行调节。根据相关研究，这些相互作用的改变与食物摄入量、肥胖和肠易激综合征的调节有关，尽管因果关系仍有待确定。他们认为脑-肠微生物群轴内的靶点有可能成为脑-肠疾病新药开发的靶点。

1、 肠道和脑之间通过涉及神经、内分泌和炎症机制的通路进行双向沟通，肠道屏障和血脑屏障通透性的变化影响肠-脑轴；

2、 脑与肠道菌群的互作在生命前3年（包括产前）开始发育并持续到成年阶段，且受到出生方式、营养、抗生素和生活压力的影响；

3、 肠-脑轴的破坏可促进神经发育障碍相关疾病的发病，包括IBS、自闭症、焦虑、多动症、肥胖等；

4、 肠-脑轴或可成为相关疾病新药开发的靶点，“精神益生菌”（psychobiotics）或可用于调节脑功能及行为。