中风引起急性期反应和肠道通透性增加

导致继发性脑损伤的病理生理学概念

    肠道完整性受损导致肠道通透性增加被认为是危重病的诱因。大约15-20%的人类缺血性中风患者需要重症监护，包括意识水平受损或出现危及生命的脑水肿的高风险患者。局部和全身炎症反应是缺血性中风病理生理学的重要组成部分，可显著加重脑组织损伤。随后的脑内炎症过程已经得到了很好的研究。到目前为止，除了经常观察到的免疫抑制外，对全身炎症反应及其后果知之甚少。Ferrara等人提出了一个系统急性期反应（APR）、肠道通透性与急性和亚急性缺血性中风期潜在继发性脑损伤之间存在串扰的假说，并得到了初步实验数据的支持。研究了10只公羊在感染后1、2、7天血清中抗大肠杆菌细胞提取物抗原（IgA、IgM和IgG）的急性期蛋白C反应蛋白和脂多糖结合蛋白水平的变化。他们发现这两种应用程序的增加以及所有抗大肠杆菌抗体在48小时内减少。这可能表明早期系统性脂多糖结合蛋白和肠道通透性增加，并强调了肠-脑轴和肠抗原释放在急性和亚急性中风期全身免疫反应中的重要性（Ferrara, et al. 2020.）。

Wen和Wong通过回顾文献，发现中风会促进肠屏障的破坏和强大的微生物群变化，随后选择性的细菌菌株从宿主肠道菌群转移到外周组织（即肺）导致中风后感染。细菌性肺炎非常普遍，是全球中风发病率和死亡率的主要因素之一。然而，从疑似肺炎的中风患者身上采集样本的微生物培养结果通常为阴性。他们提出中风后感染可能是由于厌氧菌的存在，这些厌氧菌可能来自宿主肠道菌群（Wen and Wong. 2017.）。

中风导致大脑和免疫器官的炎症和免疫反应。肠道或胃肠道是一个主要的免疫器官，它拥有占整个免疫系统70%以上的最大免疫细胞池和人体内最大的巨噬细胞群。大脑和肠道之间的双向交流通常被称为脑-肠或肠-脑轴。中风常导致肠道动力障碍、肠道菌群失调、肠漏、肠出血，甚至肠源性败血症，这往往与预后不良有关。越来越多的证据表明肠道炎症和免疫反应在脑卒中的病理生理学中起着关键作用，并可能成为其治疗的关键靶点。缺血脑组织产生损伤相关的分子模式，通过专门的模式识别受体（如toll样受体）在局部和全身启动先天性和适应性免疫反应。脑卒中后，包括中性粒细胞、小胶质细胞或巨噬细胞、肥大细胞、先天性淋巴细胞（分泌γδT细胞的IL-17）和自然杀伤T细胞在内的先天性免疫细胞在数小时内产生反应，然后通过激活T和B淋巴细胞产生适应性免疫反应。T细胞亚群可以帮助或加重缺血性脑损伤。促炎性Th1、Th17和γδT细胞通常与炎症损伤增加有关，而调节性T细胞通过增加抗炎细胞因子IL-10的分泌来抑制缺血后炎症。尽管众所周知，中风后肠道炎症和免疫反应的研究仍处于初级阶段。更好地了解中风后肠道炎症和免疫反应可能对开发有效的中风治疗方法很重要。本文将对脑卒中后脑肠轴研究的最新进展、有待解决的关键问题和未来的发展方向进行综述（Arya and Hu. 2018.）。

Chen等人研究了食蟹猴脑梗塞后肠道微生物群和全身炎症细胞因子的长期变化，探讨脑缺血后肠道微生物群和全身免疫稳态的长期影响。他们对12只猕猴成功结扎左侧大脑中动脉远端M1段，随机均分为大脑中动脉闭塞-1.5m组、大脑中动脉闭塞-6m组和大脑中动脉闭塞-12m组，分别于脑梗死诱导后1.5、6和12个月处死。四只接受假手术的猴子在12个月后被处死。分别采用16S rDNA测序和气相色谱-质谱法对肠道微生物群和短链脂肪酸进行分析。对横结肠进行组织学检查。用免疫分析试剂盒检测血浆D-乳酸、zonulin、脂多糖（脂多糖）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、干扰素（IFN-γ）和白细胞介素（IL）-6。脑梗死后类杆菌门和普雷沃菌属含量明显升高，而厚壁菌门、粪杆菌属、示波螺旋体属和乳酸杆菌属含量降低。脑梗死后6个月和12个月，肠源性短链脂肪酸明显减少。采用Chiu评分法观察肠粘膜损伤情况。脑梗死后血浆D-乳酸、zonulin、脂多糖、TNF-α、IFN-γ、IL-6均显著升高。此外，脑梗死后血浆脂多糖、TNF-α、IFN-γ和IL-6的升高与类杆菌门的过度生长相一致。他们的研究表明，脑梗死可引起食蟹猴肠道菌群的持续失调、肠粘膜损伤和慢性全身炎症（Chen, et al. 2019.）。