葡萄糖依赖促胰岛素多肽是主要生理性肠促胰岛素

Gault等人研究了肥胖糖尿病（ob/ob）小鼠葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体拮抗剂（Pro3）葡萄糖依赖促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体拮抗剂exendin（9-39）酰胺的生物学效应，以揭示对葡萄糖依赖促胰岛素多肽-和胰高血糖素样肽-1诱导的环腺苷酸生成、胰岛素分泌和餐后胰岛素释放的影响。研究数据表明，（Pro（3））葡萄糖依赖促胰岛素多肽是一种特异的葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体拮抗剂。此外，对一种常用的肥胖和糖尿病动物模型（ob/ob）小鼠的喂养研究表明，葡萄糖依赖促胰岛素多肽是肠胰岛轴的主要生理成分，对肠促胰岛素诱导的胰岛素释放有大约80%的贡献。在葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体转染的成纤维细胞中，（Pro（3））葡萄糖依赖促胰岛素多肽或exendin（9-39）酰胺抑制葡萄糖依赖促胰岛素多肽刺激的环腺苷酸产生。在胰高血糖素样肽-1受体转染的成纤维细胞中，exendin（9-39）酰胺抑制胰高血糖素样肽-1刺激的环腺苷酸的产生，在10（-6）mol/l时最大抑制率为60%，而（Pro（3））葡萄糖依赖促胰岛素多肽没有影响。（Pro（3））葡萄糖依赖促胰岛素多肽特异性抑制葡萄糖依赖促胰岛素多肽刺激的BRIN-BD11细胞胰岛素释放，但对胰高血糖素样肽-1刺激的胰岛素释放无影响。相反，exendin（9-39）酰胺抑制葡萄糖依赖促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1刺激的胰岛素释放。给予禁食（ob/ob）小鼠（Pro（3））葡萄糖依赖促胰岛素多肽、exendin（9-39）酰胺或两种肽的组合可使血浆胰岛素反应分别降低42%、54%和49%。注射（Pro3）葡萄糖依赖促胰岛素多肽、exendin（9-39）酰胺或复合肽可使非禁食（ob/ob）小鼠的高胰岛素血症降低19%、27%和18%，但伴随的血糖变化较小（Gault, et al. 2003.）。

葡萄糖依赖性胰岛素多肽将摄取的营养物质传递到外周组织，传递能量利用率。葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体也在骨髓中表达，尤其是在髓系细胞中。然而，葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体信号的获得和丢失对不同造血反应的重要性仍不清楚。

Pujadas检测了葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体在骨髓（BM）系中的表达，并探讨了葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体在造血控制中的作用。在（i）喂食常规或高能量饮食的小鼠，（ii）接受造血应激源治疗的小鼠（包括急性5-氟尿嘧啶（5-FU）、pamsaccharide（LPS）和Pam3CysSerLys4（Pam3CSK4）的小鼠中研究骨髓反应，无论是否给予葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体激动剂，以及（iii）带有或不具有骨髓移植（BMT）的葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体全局（葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体-/-）或选择性缺失（葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体Tie2-/-）的小鼠。葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体在T细胞、髓系细胞和髓系前体细胞中表达；然而，这些细胞在葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体-/-和葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体Tie2-/-小鼠的外周血、脾脏或骨髓中没有差异。然而，功能的得失研究显示，葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体信号控制骨髓-Toll样受体和Notch相关基因的表达。失去骨髓-葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体会减弱脂肪组织炎症的程度，并失调骨髓移植的造血反应。葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体痛苦改变了5-FU和Pam3CSK4后骨髓基因的表达谱，而葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体的丢失改变了造血对能量过剩、两个骨髓-Toll样受体配体和5-FU的反应。然而，造血细胞对葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体信号的获得或丢失的反应程度相对较小。这些研究确定了一个功能性胃肠激素骨髓轴，该轴定位于传递信号，将营养素的有效性与骨髓-Toll样受体和Notch基因调控造血有关。然而，葡萄糖依赖促胰岛素多肽受体信号的刺激或丢失对基础造血或造血应激的生理反应影响很小（Pujadas, et al. 2020.）。