中枢神经系统抑制肠道炎症

越来越多的动物和人类研究表明，肠道微生物群与大脑之间这种复杂的关系可能促进炎症性肠病的发病机制，因此，通过作用于该系统的不同组成部分，主要是通过改变微生物群，来改善疾病本身的临床结果。

肠道具有自主器官的功能。然而，在正常情况下，肠道和中枢神经系统通过以交感神经和副交感神经系统（即迷走神经和骶副交感神经骨盆神经）为代表的自主神经系统相互交流。大脑能够将来自消化道的输入整合到围绕下丘脑、边缘系统和大脑皮层的中央自主神经网络中，并反过来修改自主神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴。在肠易激综合征中，这些脑-肠相互作用的异常功能被认为是一种典型的生物-心理-社会模型，其中压力起着促进作用。

下丘脑-垂体-肾上腺轴介导肠-脑相互作用，肠道病理炎症过程可诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴参与的“战斗或逃跑”反应，抑制或促进肠道炎症。下丘脑室旁核神经元负责控制下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动，但它们在调节肠道炎症中的确切作用尚不清楚。Jiang等人采用右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型、基因编辑和RNA干扰，研究下丘脑室旁核神经元对肠道炎症的影响。在右旋糖酐硫酸钠治疗后的早期（第三天），结肠直肠区域有轻度炎症，下丘脑室旁核的神经元激活增强，但邻近区域没有。同时，80%激活的下丘脑室旁核神经元也表达了新的雌激素GPER1受体。GPER1基因敲除小鼠和下丘脑室旁核-GPER1基因敲除小鼠的结肠炎明显加重。这些结果表明，下丘脑室旁核-GPER1阳性神经元在右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎早期具有潜在的保护作用，这可能是中枢神经系统试图通过抑制肠道炎症来实现自我保护的机制（Jiang, et al. 2019.）。

炎症性肠病的脑肠轴与应激

脑-肠轴是一个整合人类经验、精神状态、肠道微生物群和最终驱动炎症性肠病表型表达的免疫反应的回路。压力可以通过几种生物学途径起到有害作用，包括通过增加肠道通透性，促进肠道细菌移位。压力对炎症性肠病的症状有影响；有限的证据表明压力会引起肠道炎症加剧。压力和精神病共病的关注在炎症性肠病的治疗中很重要（Bernstein. 2017.）。

不同来源的压力会改变所谓的“脑肠轴”，并导致广泛的胃肠道疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合征和其他功能性胃肠疾病。应激状态和各种应激源包括心理社会事件、高温、低热和高热可能通过未知的机制恶化炎症性肠病的进程。应激激活脑-肠轴的实验和临床证据，导致粘膜肥大细胞的激活和促炎细胞因子及其他内分泌和体液介质的生成增加。脑通过脑-肠轴向肠道传递神经、内分泌和循环信息，反映促肾上腺皮质激素释放激素、肥大细胞活性、自主神经系统神经递质和肠屏障功能的变化，均影响动物结肠炎和人炎症性肠病的发病。应激可触发下丘脑-垂体轴和自主神经系统的激活，皮质醇水平和促炎因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-8、白介素-1β和白介素-6升高。急性或慢性应激可增强肠道通透性，使紧密连接减弱，细菌向肠壁的移位增加。结肠组织中微生物负荷的增加、细胞因子的过度释放以及应激反应部分减弱的免疫反应性都会对炎症性肠病产生负面影响（Brzozowski, et al. 2016.）。

在实验性的大鼠结肠炎中，压力使疾病重新活跃起来。一项对随访超过5年的稳定型炎症性肠病患者的研究探讨了压力对病情恶化的影响。研究发现，长期高压力生活事件患者的结肠炎复发率为90%，而低压力患者的复发率仅为40%。应激介质包括VIP、TNFalpha、热休克蛋白、糖皮质激素和儿茶酚胺。应激可增加大鼠肠道对Cr-EDTA、组胺释放肽（HRP）和葡聚糖10,000等标志物的通透性。此外，应激会增加肠道M细胞的通透性。最后，压力增加了Paneth细胞对HRP的通透性。由于Paneth细胞合成nod2mrna和蛋白质，应激可能在涉及回肠末端的克隆病的发生或再激活中起作用。脑肠相互作用通过神经，激素和细胞因子信号可以减少黏膜保护因子，增加管腔抗原进入肠上皮和免疫细胞的通透性。应激似乎在炎症性肠病中通过脑-肠相互作用加剧和加重肠道炎症起着关键作用（Hollander. 2003.）。