小肠细菌过度生长与内分泌疾病

每一个人的肠道菌群都是多样的和独特的。为了保持良好的健康，人和肠道微生物群落之间存在着自然的平衡。当肠道菌群失衡，如小肠细菌过度生长和肠漏，脂多糖诱导的介质（如细胞因子、前列腺素等）作用于内分泌器官，如下丘脑-垂体-肾上腺轴和甲状腺等，就会导致多种慢性疾病如肥胖、1型糖尿病和2型糖尿病，以及甲状腺功能减退等。

树突状细胞在淋巴组织和非淋巴组织中都是有效的抗原呈递细胞。树突状细胞在粘膜部位富集，能从肠腔中提取微生物抗原，将抗原呈递到粘膜组织中的T细胞和可能的B细胞中，粘膜树突状细胞表达多种趋化因子受体和组织归巢粘附分子，包括CD103，这些都有助于促进肠粘膜的生长从肠腔摄取抗原后，肠道树突状细胞迁移到其他组织部位。树突状细胞表达一系列prr，并通过这些诱导成熟的信号传导，促进树突状细胞的存活并维持树突状细胞内的稳态。因此，树突状细胞是免疫系统的关键组成部分，将先天免疫和适应性免疫联系起来，并在自身免疫的情况下诱导对病原体以及自身抗原的特异性免疫反应（Mbongue J, et al., 2014.）。

1、小肠细菌过度生长与糖尿病

一型糖尿病是一种以胰岛破坏为特征的自身免疫性疾病，由T细胞介导的胰岛β细胞分泌胰岛素的破坏引起。虽然全基因组关联研究已经揭示了基因组中50多个危险位点。然而，遗传易感性并不能解释近几十年来一型糖尿病发病率持续增加和年轻化的现象，也不能解释中国糖尿病的发病率西方化的现象。因此，单凭遗传学不足以增加一型糖尿病的发病率。近年来来关于肠道微生态研究，越来越多的人和动物模型不断揭示出，包括小肠细菌过度生长在内的肠道菌群失衡与一型糖尿病发病有密切关系。小肠细菌过度生长、肠漏、脂多糖等肠道细菌代谢产物可能是一型糖尿病触发因素。

肠道和胰腺在解剖学和生化上通过肠岛轴（enteroinsular axis）相连，肠岛轴是一个系统，在这个系统中，肠道产生的免疫和代谢信号有可能在胰腺中引起效应。肠道微生物群影响宿主代谢、发育和免疫的许多方面。肠道微生物组分和功能与胰腺自身免疫有关。

脂多糖是一个病原体相关分子模式的一个例子是脂多糖。有几个Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚结构域样受体（NLRs）。TLRs通过激活NF-κB信号通路，诱导促炎性细胞因子，使先天免疫系统能够迅速消除潜在的微生物威胁。不同衔接蛋白介导的TLR信号通路主要有两种：髓系分化原发反应基因88（MyD88）和含衔接诱导干扰素β蛋白（TRIF）的Tir结构域。脂多糖的受体TLR4可以通过MyD88和TRIF信号；所有其他的TLR都依赖于MyD88，抗原递呈细胞表达多种TLR，并在连接肠道微生物群和宿主免疫系统中发挥重要作用。TLR信号通过诱导抗原递呈细胞成熟和共刺激以及细胞因子的释放来实现最佳的抗原递呈。因此，TLR与肠道菌群的相互作用是导致一型糖尿病易感性的重要因素。MyD88依赖性的信号传导对隐性糖尿病的发生具有重要作用，TLR4信号通过肠道微生物群和/或脂多糖调节一型糖尿病的发生和发展。

在一型糖尿病中，树突状细胞呈现自身抗原并激活损伤和破坏胰腺β细胞的自反应T细胞。经TLR9和/或TLR3激活的树突状细胞在增强IFNα分泌，从而促进人的T细胞活化和一型糖尿病发育方面具有重要作用，胰腺引流淋巴结（PLN）是肠道非自身抗原和胰腺自身抗原免疫反应的交叉点。一些微生物抗原可能与胰腺自身抗原具有抗原同源性，可通过肠道树突状细胞取样，促进胰腺发生自身免疫反应，破坏胰岛（Xia CQ, et al., 2014.）。

氧化应激是糖尿病发生发展的另一个危险因素。它可以通过几种不同的机制增加细胞因子的产生。炎症会影响肠道神经系统，从而导致运动障碍，从而夸大肠道细菌过度生长的发生。一型糖尿病患者高血糖、氧化应激（LPO）、抗氧化剂（GSH、SOD、过氧化氢酶）、炎性细胞因子、肠动力（OCTT）与小肠过度生长有关。随着病程的延长，这种关联性增强（A Malik,  et al., 2018.）。