小肠细菌过度生长与多系统疾病

关于肠道微生态研究的进展，越来越多的证据表明肠道微生物在自身免疫性疾病的发展中起着重要作用，包括1型糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化症。

1、小肠细菌过度生长与系统性硬化症

系统性硬化症是一种临床异质性全身性疾病，是一种以微血管病变、全身炎症、广泛纤维化为特征的慢性系统性自身免疫性疾病。其特点是皮肤和消化道等内脏器官结缔组织增厚，胃肠道受累在患者中非常常见，食道和小肠更容易受损。肠受累的发病机制包括血管损伤、神经功能障碍、平滑肌萎缩和纤维化，导致运动功能减退，导致小肠细菌过度生长、吸收不良、营养不良、腹泻、假梗阻、便秘、肠积气，还有大便失禁。患者生活质量降低和预期寿命缩短。研究分析显示39%的系统性硬化症患者中存在小肠细菌过度生长。同时有小肠细菌过度生长的系统性硬化症患者平均系统性硬化症持续时间较长。小肠细菌过度生长是系统性硬化症患者的一个重要临床问题（B Polkowska-Pruszynska, et al., 2019.）。也有研究报道小肠细菌过度生长影响到多达60%的系统性硬化症患者，并随着抗生素的使用而改善。添加益生菌可以获得更好的效果（G García-Collinot, et al., 2020.）。

小肠细菌过度生长在系统性失调症患者的吸收不良发病机制中起重要作用，是这些患者发病率和死亡率较高的原因之一。小肠细菌过度生长导致营养吸收障碍和营养不良，从而增加系统性硬化症患者的发病率和死亡率。

炎性细胞和细胞因子在系统性硬化症的发病机制中起着重要作用，IFN-γ和脂多糖刺激诱导原代腹腔巨噬细胞和骨髓源性巨噬细胞RGC32表达。RGC32缺乏会损害M1巨噬细胞的极化，降低iNOS和IL-1β的产生。在机制上，RGC32与NF-κB蛋白相互作用，通过与启动子结合促进iNOS和IL-1β的表达。RGC32通过调节M1巨噬细胞的炎症反应促进系统性硬化症的发生（C Sun and S Chen. 2018.）。

内皮素-1是一种有效的成纤维细胞/平滑肌细胞有丝分裂原，与系统性硬化性肺病的发病有关。肺泡巨噬细胞及其前体血单核细胞产生的ET-1。脂多糖刺激的系统性硬化症患者肺泡巨噬细胞分泌的内皮素-1。肺泡巨噬细胞在体内可能参与了系统性硬化症患者体内这种潜在有益的介质的过度产生。脂多糖在系统性硬化症的致病机制作用有可能成为治疗系统性硬化症的一个有希望的靶点。

2、小肠细菌过度生长与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫性疾病。其病因目前仍不清楚。遗传和环境因素都与疾病机制有关。然而，这些关于系统性红斑狼疮的知识很少。肠道微生态研究逐渐揭示肠道微生物组成的改变可能与系统性红斑狼疮有关。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的不同组成部分通过刺激TLRs，特别是TLR2和TLR4，促进系统性红斑狼疮的发生和维持。TLRs是模式识别受体，可以识别带有病原体相关分子模式的入侵微生物（Liu Y, et al., 2014）。脂多糖是一种能被TLR4识别的革兰氏阴性细胞壁成分，TLR4对脂多糖和其它肠道细菌代谢产物的高反应性在系统性红斑狼疮的发生发展中起着重要作用。TLR4与脂多糖相互作用强烈诱导巨噬细胞和小胶质细胞CD40表达, 揭示了LPS-TLR4-CD40信号在狼疮发病中的可能作用。

LPS-TLR4在狼疮中的另一个可能作用是诱导自身抗体的产生或向更具致病性的免疫球蛋白，如IgG转变。MyD88-和TRIF介导的信号通路被认为有助于提高自身抗体水平，尽管TRIF可能在驱动自身抗原特异性IgG反应方面发挥更重要的作用（Harlow L, et al., 2012.）。此外，脂多糖刺激诱导细胞因子IL-18可能LPS-TLR4协同打破狼疮性肾炎小鼠的耐受性有关（Shui HA, et al., 2007.）。

单核细胞对脂多糖的反应可以反映在血液中可溶性CD14（sCD14）增加，提示脂多糖参与系统性红斑狼疮的发生发展。脂多糖刺激增强TLR4信号足以诱导系统性红斑狼疮的发生。脂多糖可能通过诱导中性粒细胞活化和迁移促进系统性红斑狼疮发展的关键过程（Smith CK, et al., 2015.）。

脂磷壁酸（LTA）是革兰氏阳性菌壁的主要成分，也被认为与狼疮的发病有关。脂磷壁酸是TLR2的配体，在系统性红斑狼疮患者的T细胞、B细胞和单核细胞中的表达增加。TLR2升高导致IL-17A和IL-17F的产生增强，并与CD4+T细胞的炎症反应有关（Liu Y, et al., 2015.）。

、新陈代谢和行为等不同生理方面的能力。对微生物在自身免疫性疾病发病机制中的作用的研究揭示，在系统性红斑狼疮中，肠道菌群和牙周疾病的改变被认为是类风湿关节炎发病的重要因素。

关于肠道微生物和代谢产物在系统性红斑狼疮致病机制的研究将有助于阐明自身免疫性疾病的发展，并为改善疾病的症状和探索新疗法提供新的可能性。