小肠细菌过度生长与肠脑轴相关疾病

脑-肠-微生物轴内存在双向相互作用。肠道微生物通过至少3个平行和相互作用的通道与中枢神经系统进行通信，这些通道涉及神经、内分泌和炎症与免疫信号机制。大脑通过自主神经系统，通过调节局部肠道运动、肠道转运和分泌以及肠道通透性，可能通过直接调节微生物基因表达的激素的管腔分泌，影响肠道微生物群落的结构和功能（C R Martin, et al., 2018.）。这种双向相互作用在肠易激综合征、肥胖症以及一些精神和神经疾病的发病机制和病理生理学中起重要作用。脑-肠-微生物群的相互作用在出生后的前3年进行编程，饮食、药物和生活中的压力进行调节。肠壁通透性和血脑屏障的变化可能调节通过这些通道的通讯（V Osadchiy,  et al., 2019.）。

肠道菌群在大脑发育和行为的协调中起着至关重要的作用，而免疫系统正逐渐成为这些相互作用的重要调节器。肠道微生物调节中枢神经系统中组织免疫细胞的成熟和功能。微生物也影响外周免疫细胞的激活，这些细胞调节对神经炎症、脑损伤、自身免疫和神经发生的反应。因此，肠道微生物群和免疫系统都与神经发育、精神病和神经退行性疾病（如自闭症谱系障碍、抑郁症和阿尔茨海默病）的病因或表现有关（T C Fung,  et al., 2017.）。

1、小肠细菌过度生长与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病协会最近报告说，女性65岁时患阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的估计终生风险为1/6，而男性为近1/11（即男女比例为1.8）。根据男女比例，阿尔茨海默病很可能是一种自身免疫性疾病（S Lehrer and P H Rheinstein. 2018.）。阿尔茨海默病患者的血液和大脑脂多糖水平升高，包括牙龈疾病在内的全身感染加速了疾病过程。脂多糖直接与载脂蛋白E结合，载脂蛋白E4变体既对脂多糖敏感，又易患阿尔茨海默病。

小肠革兰氏阴性杆菌产生的脂多糖和其它代谢产物，刺激胃肠道上皮、毛细血管和血管，导致出血和各种促炎作用。还可导致发热、腹泻、对细菌感染的抵抗力改变、白细胞减少和白细胞增多，以及许多其他全身效应。脂多糖对人中枢神经系统神经元具有强烈的促炎和极强的神经毒性。当通过肠漏到达中枢神经系统可以导致炎症和免疫反应。阿尔茨海默病患者大脑海马和颞叶上新皮质溶解液中细菌脂多糖的平均水平从新皮质的2倍增加到海马的3倍增加不等，超过年龄匹配的对照组，然而一些来自晚期阿尔茨海默病患者海马病例的样本显示脂多糖超过年龄匹配的对照组高达26倍（Y Zhao, et al., 2017.）。

脂多糖导致全身炎症通常对阿尔茨海默病的进展有显著的有害影响。小胶质细胞toll样受体4（TLR4）和髓样细胞2（TREM2）上表达的触发受体是炎症的两个关键调节因子，可能在这一复杂的病理生理过程中发挥重要作用。TLR4/TREM2失衡可能是阿尔茨海默病与全身炎症的潜在联系。TREM2可作为阿尔茨海默病进展期全身炎症的潜在治疗靶点（J Zhou,  et al., 2019.）

关于肠道微生态和肠脑轴的研究表明脂多糖在散发性阿尔茨海默病发病中的作用：革兰氏阴性大肠杆菌能形成细胞外淀粉样蛋白；细菌编码的16s rRNA存在于所有人脑中，70%以上为革兰氏阴性菌；超微结构分析显示阿尔茨海默病患者红细胞中有微生物；阿尔茨海默病患者血脂多糖水平为对照组的3倍，脂多糖与局灶性脑缺血缺氧结合可导致成年大鼠皮质淀粉样斑块和髓鞘损伤。阿尔茨海默病脑中脂多糖和阿尔茨海默病患者的髓鞘碱性蛋白（dMBP）的水平要比对照组高得多，与阿尔茨海默病脑内淀粉样斑块、血管周围淀粉样蛋白、神经元和少突胶质细胞损伤有关。免疫荧光显示AD脑淀粉样斑块中dMBP与β淀粉样蛋白（Aβ）和脂多糖共定位（co-localized），脑室周围白质小泡壁中可见dMBP等髓鞘分子。由此推断脂多糖可能作用于白细胞和小胶质TLR4-CD14/TLR2受体，产生NFkB介导的细胞因子增加，从而增加Aβ水平，损伤少突胶质细胞，并在阿尔兹海默症脑中发现髓鞘损伤。由于Aβ1-42也是TLR4受体的激动剂，这可能产生一个恶性循环，导致阿尔兹海默症的持续进展（X Zhan,  et al., 2018.）。关于小肠细菌过度生长、脂多糖、全身炎症和免疫反应与阿尔兹海默症的关系的研究，为今后找到预防和减缓阿尔兹海默症提供了新的路径。