肠粘膜屏障的免疫激活

肠上皮细胞Toll样受体是肠道微生态与人体免疫机制的一个重要接触点，上皮Toll样受体控制着与微生物诱导宿主防御成熟相关的几个方面，从上皮屏障的构象和收紧到适应性免疫反应的适当形成。肠上皮细胞可以在不同水平上调制TOLL样受体信号，例如通过限制对配体的访问或通过使下游信号级联失活。肠上皮细胞通过维持Toll样受体和协同分子的低表达来减少Toll样受体与其同源配体之间的相互作用。Toll样受体的活性或表达可以减少或预防与炎症状态相关的疾病的发生。了解肠粘膜屏障与肠道微生物之间存在的动态平衡以及Toll样受体调节的免疫系统的活性，Toll样受体与其配体的关系是调节胃肠道和其他组织免疫应答机制的关键，对了解肠道微生态失衡导致的免疫疾病至关重要。

1、Toll样受体肠上皮细胞表达

对脂多糖和鞭毛蛋白等细菌代谢产物有反应的Toll样受体2及其异二聚体伙伴TOLL样受体1和TOLL样受体6以及TOLL样受体5是肠上皮细胞膜上表达的跨膜受体。TOLL样受体3、TOLL样受体7、TOLL样受体8、TOLL样受体9、TOLL样受体11、TOLL样受体12和TOLL样受体13等核酸传感Toll样受体仅在细胞内室膜上表达。TOLL样受体4在细胞膜（促炎症信号）和细胞内（抗炎信号）上表达。TOLL样受体2和TOLL样受体4主要定位于小肠肠上皮细胞的基底外侧表面，而TOLL样受体5主要定位于结肠肠上皮细胞的基底外侧表面。这种分隔模式是确保共生细菌不会引起机体炎症反应的关键，因此对于病理条件的发生和发展至关重要。

肠上皮的其他细胞也有TOLL样受体，如Paneth细胞、巨噬细胞和树突状细胞等表达TOLL样受体2、TOLL样受体4和TOLL样受体5。当肠道发生炎症时，TOLL样受体4的表达水平最高。

2、肠粘膜屏障的免疫激活

肠上皮Toll样受体形成免疫反应。在病理条件下，内源性配体被细胞被动和主动释放，并与特定的Toll样受体，特别是TOLL样受体2和TOLL样受体4相互作用，可以调节组织中的炎症反应。Toll样受体一方面感知到感染人类的病原体的潜在有害分子，并启动人体防御系统作出相应反应，即首先激活先天免疫系统，然后借助其他细胞激活适应性免疫反应。另一方面，它们可能抑制宿主和共生细菌之间持续相互作用所触发的炎症级联反应。

TOLL样受体4的激活诱导了IL-1、IL-6和IL-8的表达，脂多糖激发可诱导人非极化上皮细胞系中NF-κB和MAPK的活化以及IL-8的释放。用脂多糖、脂磷壁酸、鞭毛蛋白或更复杂的结构（如细菌外膜囊泡）刺激的人类细胞系也表达IL-6、IL-10、CXC趋化因子配体8（CXCL8）、CC趋化因子配体2（CCL2）和环氧合酶2（COX2）。在微生物攻击下，肠上皮细胞可能诱导免疫细胞对固有层的化学吸引，并启动其随后的反应。

在小肠中，TOLL样受体诱导的粘液分泌也可能通过在杯状细胞中建立抗原转运通路而在抗原摄取中发挥作用，从而促进管腔内容物与上皮下树突状细胞之间的相互作用。肠上皮细胞除了促进细胞迁移外，还分泌可溶性因子和介质，改变树突状细胞的启动特性和T细胞的分化。鞭毛细菌增加促进树突状细胞耐受性表型的细胞因子胸腺基质淋巴生成素的上皮释放。树突状细胞产生较高水平的IL-10和IL-12，从而诱导原始T细胞产生TH1和TH2细胞反应。

肠上皮细胞产生的血清淀粉样蛋白A依赖于MYD88，可被分段丝状菌刺激。由于血清淀粉样蛋白A在体外介导T细胞分化为TH17细胞表型，该蛋白的上皮分泌可能参与微生物诱导的免疫系统成熟。TH17细胞的成熟也受肠道氧化还原状态的调节。

TOLL样受体信号和分段丝状菌诱导NADPH氧化酶和一氧化氮合酶的表达，推测可能是通过诱导释放活性氧和活性氮物种参与TH17细胞的极化。TOLL样受体的异常激活也可能通过释放抗菌肽、释放活性氧和活性氮物种导致肠道菌群失衡。在肠上皮细胞中TOLL样受体4信号增加一氧化氮合酶和NADPH氧化酶的表达，产生一氧化氮和释放活性氧。上皮TOLL样受体的激活通过上调聚免疫球蛋白受体介导IgA从固有层向肠腔的转运，而且触发B细胞以T细胞独立的方式进行类开关重组和IgA分泌。

肠道微生物群、肠粘膜屏障、Toll样受体的相互作用，对维持健康发挥重要作用，任何原因导致的他们的关系受损，都可能会改变免疫状态，导致疾病。