肠漏和肠粘膜屏障免疫激活

正常情况肠道有大约10的13次方的细菌、真菌、古细菌和病毒等微生物，人肠道和这些微生物通过双向通信相互进化和适应，这种双向通信依赖于微生物识别以及宿主和微生物衍生代谢产物和肽的产生，以维持体内平衡，对微生物群处于低反应状态。当肠粘膜屏障与肠道微生物的关系失衡就会导致免疫耐受的丧失，引发发炎和免疫疾病，甚至肿瘤的发生。

肠道微生物激活炎症和免疫需要上皮细胞存在对微生物感知和识别机制，这种机制是由模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）实现的。模式识别受体是一种生殖系编码、进化保守的受体，它识别微生物生存所必需的分子结构-微生物相关分子模式（mamp），并根据表达模式识别受体的细胞类型触发多种天然免疫反应。此外，一些模式识别受体还可以识别损伤相关的分子模式，这些模式是在细胞应激或组织损伤期间释放的，使细胞能够对无菌炎症产生有效的修复反应。

主要的模式识别受体家族有Toll样受体（TOLL样受体）、核苷酸结合寡聚结构域（nucleotide-binding oligomerization domain, NOD）样受体、C型凝集素受体、维甲酸诱导基因I（RIG-I）样受体、黑色素瘤2（AIM2）样受体缺失、环GMP-AMP合酶（cGAS）和清道夫受体，如晚期糖基化终产物受体（RAGE）。这些受体识别不同的配体，共享终止于促炎症转录因子激活的信号通路，如核因子-κB（NF-κB）和干扰素调节因子3（IRF3）。模式识别受体在大多数肠道细胞中表达，调节细胞功能和与邻近细胞的相互作用。

一、Toll样受体的作用

Toll样受体是跨膜蛋白，位于细胞膜和内质体中，识别革兰氏阳性和革兰氏阴性结构、鞭毛蛋白、单链和双链RNA、未甲基化CpG-DNA和各种损伤相关分子模式。TOLL样受体在大多数上皮细胞系中均有表达，具有重要的抗菌作用。TOLL样受体信号介导肠道微生物与肠上皮细胞间的串扰，改变上皮细胞功能，严密的调控机制防止了对共生微生物的过度反应。其中上皮TOLL样受体介导的微生物识别在肠上皮屏障的结构和功能发育，以及在肠粘膜免疫细胞反应的启动中起重要作用。TOLL样受体对微生物基序的识别通过诱导细胞间连接的收紧、粘液和抗菌肽的分泌以及活性氧的产生，增强肠上皮屏障功能。

TOLL样受体的微生物信号通过诱导三叶因子、双向调节因子（amphiregulin）和前列腺素E2的产生，促进上皮细胞的迁移、存活和增殖，促进正常上皮结构的恢复，参与损伤后肠上皮的修复。TOLL样受体信号的失调可导致病理生物的清除效率低下和正常微生物组成的改变，肠道菌群失衡可导致肠粘膜炎症和修复，以及肿瘤的易感性。

（一）Toll样受体家族

Toll样受体家族是识别微生物产生的抗原具有代表性的关键角色。基因组测序项目的进展已经在哺乳动物基因组中鉴定出13个Toll样受体，在人类基因组中鉴定出10个Toll样受体，在小鼠基因组中鉴定出12个Toll样受体。Toll样受体是由胞外结构域、单跨膜螺旋和胞内信号结构域组成的膜受体。胞外结构域具有马蹄形螺线管结构，负责识别各种微生物分子中的常见结构模式。例如， TOLL样受体2与TOLL样受体1或TOLL样受体6复合物识别脂蛋白或脂肽， TOLL样受体3识别病毒双链RNA， TOLL样受体4-MD-2复合物识别脂多糖， TOLL样受体5识别细菌鞭毛蛋白， TOLL样受体7或TOLL样受体8识别病毒和细菌单链RNA，TOLL样受体9识别富含低甲基化DNA的CpG。这些配体的结合导致形成大的受体-接合器复合物，导致细胞因子的产生和分泌。

Toll样受体的发现为了解微生物引起自身免疫性疾病提供了新的见解和研究视角。Toll样受体在暴露于常见致病菌相关分子（包括脂肽、脂多糖和核酸）时诱导先天性和适应性抗菌免疫反应，以及引发自身免疫性疾病。TOLL样受体的激活通过改变干细胞和转运放大细胞的增殖和凋亡来控制细胞的密码动力学。向分泌系的分化，特别是通过NOTCH途径，以髓样分化初级反应蛋白88（MYD88）和TOLL样受体4依赖的方式发生。

表一 Toll样受体家族成员与配体和信号转导及转录因子总结