肠道微生物群肠粘膜的关系

（一）肠道的微生物群与肠粘膜共生

肠屏障和肠道微生物群在许多不同的疾病中起作用，如特发性肝纤维化或肠功能障碍，自身免疫性疾病等。了解肠屏障还意味着在动物模型和人体中有明确的定义、明确的体外和体内评估模式，以及如何在这一领域进行人体试验的明确策略（S C Bischoff,  2014.）。

1、肠道菌群概述

肠道菌群在肠道屏障、炎症和代谢功能中具有重要作用。人体正常微生物中95%以上位于大肠，小肠仅有很少微生物，每毫升小肠液中细菌的菌落不超过1,000个。包括细菌、古细菌、真菌和病毒在内的所有微生物都存在于一个称为肠道微生物群的生态系统中，在肠道中的微生物群落，则称为肠道微生物群或肠道菌群。人类肠道中约有10的14次方的微生物，它们的数量至少是人体基因数量的100倍，它们的总重量约为2 kg。肠道微生物和人共同进化，成为不可分割的部分，在维持人体健康和导致疾病方面发挥着重要作用。

人类肠道的亚基因组学和人类微生物群项目为人类相关微生物提供的新观点已经在人类肠道中分离出12个不同的门的2,172种细菌，其中93.5%属于变形菌门（Proteobacteria）、厚壁菌门（Firmicutes）、放线菌门（Actinobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes）。健康的肠道中含有大量的拟杆菌门和拟杆菌门，包括普雷沃菌属、拟杆菌属和瘤胃球菌属，其次是疣状结肠菌和放线菌，但含有少量的蛋白细菌门成员。

肠道共生的微生物群的定殖仅限于外部“松散”粘液层，并与粘液糖蛋白的各种低聚糖相互作用，而“内部”粘液层基本上没有细菌。在IBD的实验模型和人类中，粘液层对细菌的渗透性更强，因此被认为是IBD和其他肠道疾病的关键病因（Johansson ME, et al., 2014.）。除了表面粘蛋白外，上皮的顶面还受到由膜系粘蛋白组成的糖萼的保护。它们也是糖基化的，在微生物结合后释放，作为防止定植的防御机制(Kim YS, et al., 2010)。

2、肠道菌群与肠粘膜稳态

在整个生命过程中，肠道菌群和人在几十万年的进化过程中形成了一种密切的互惠互利的关系，肠道原籍菌对维持人体生长发育，系统和局部免疫系统的平衡起不可或缺的重要作用。破坏与肠道共生体的和平共存，会导致严重的免疫缺陷和疾病风险，即肠道屏障控制机制的崩溃意味着危险和可能的疾病（Camilleri M, et al., 2012.）。

肠道微生物群在自然界中被认为是主要的共生体，参与各种过程，包括营养物质的分解和吸收，维生素和激素的产生，以及防止病原体的定植。肠道屏障在避免对微生物群的炎症反应方面起着关键作用，并由微生物识别和耐受微生物群的精细调节免疫机制网络调节（Wells J M, et al., 2011.）。未能达到或维持宿主及其微生物群之间的这种平衡，对肠道和系统健康都会产生负面影响。一些疾病与微生物群的变化或微生物群多样性的减少有关，包括过敏性疾病、炎症性肠病（IBD）、糖尿病、肥胖症、癌症以及最近的甚至是神经病理学。其中一些病理改变与上皮屏障功能改变和通透性增加有关。微生物群与这些生理变化有关，例如通过减少丁酸生产商和丁酸生产商的数量[，从而促进炎症疾病的病理生理学（Machiels K, et al., 2013.）。在IBD中，炎症也与更多的病理生物有关，如粘附性侵袭性大肠杆菌，它可以直接破坏屏障，促进炎症反（Chassaing B, et al., 2011.）。

正常肠道菌群对胃肠人体肠粘膜委托的多种重要功能可以概述如下：

1）维持正常的肠上皮功能、肠粘膜通透性和肠道的运动。当发生小肠细菌过度生长时，细菌毒素和代谢产物会破坏肠粘膜的通透性导致肠漏和抑制小肠和结肠运动。如阿克曼菌是一种有益的细菌，可以减少肠道屏障破坏。粘杆菌来源的细胞外囊泡治疗增加了闭塞素的表达，降低脂多糖处理的Caco-2细胞的肠道通透性。

2）合成和分泌必需的维生素，如维生素B12、叶酸、维生素K、烟酸、生物素、核黄素、吡哆醇、泛酸和硫胺素。当发生小肠细菌过度生长时，会导致小肠对这些物质吸收不良，造成贫血和营养不良。

3）协助参与肠粘膜的免疫，和肠壁的免疫细胞、细胞因子和IgAs局部刺激先天和适应性免疫系统的发育和维持。当发生小肠细菌过度生长时，会导致多种炎性疾病和自身免疫性疾病。正常菌群可以在系统和局部刺激先天和适应性免疫系统的发育，包括肠道相关淋巴组织发育。

4）帮助宿主防御病原体和毒素。共生菌可以通过竞争性占位和竞争肠道的碳源等营养物质，抑制外来微生物在肠壁定植，保护肠粘膜的完整性。

5）通过提供粘液降解酶维持肠道微生态和肠粘膜的健康。肠上皮由一层粘液保护，粘液由富含岩藻糖、半乳糖、唾液酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡萄糖胺和甘露糖的蛋白质组成。当肠粘膜粘液的产生大于降解时，导致粘液层厚度加倍，粘液积聚使肠壁水潴留，进而导致肠肿胀，共生菌分泌消化酶，把粘液作为宿主提供的“益生元”来刺激共生体的生长并形成微生物群的生态（Pearson JP, et al., 2010.）。

肠道免疫系统的发育和维持通过提供酶的能力来支持消化可以作为细菌的结合位点，使它们能够在粘液层表面存活和定植。虽然粘液的完全降解依赖于细菌联盟的协同作用，但由于粘液寡糖链的高度多样性及其可能的修饰，来自不同门的一些物种可以作为碳源在粘液上生长。正常的肠道微生物群触发上皮细胞合成粘液糖，而选择的共生细菌，如阿肯曼氏粘液菌，则通过利用粘液作为能量来源来调节粘液层（Ganesh BP, et al., 2013.）。

3、短链脂肪酸对肠粘膜的保护作用

短链脂肪酸包括醋酸、丙酸、丁酸和戊酸等组成，是由肠道微生物在结肠中发酵未消化的膳食碳水化合物产生的。其中，丁酸盐在维持肠屏障方面起着特殊的作用。微生物群产生的几种短链脂肪酸是微生物群与肠道致病菌相互作用的重要决定因素。短链脂肪酸介导肠道菌群对宿主代谢产生有益作用。短链脂肪酸的含量和组成在肠的每个隔室都是不同的，感知这些差异的能力可能有助于病原菌的生态位识别。肠道中最丰富的短链脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。这些短链脂肪酸可被上皮细胞在胃肠道吸收，并参与细胞趋化、增殖、分化和凋亡等细胞过程的调节。从微生物中提取的乙酸盐水平的增加保护动物免受毒素引起的疾病的侵害。某些种类的双歧杆菌会在肠道中产生更高水平的醋酸盐，这有助于改善肠上皮的屏障功能，防止志贺毒素进入血液。

饮食对肠道中微生物群的组成和短链脂肪酸的浓度有着深远的影响。高纤维饮食会导致肠道微生物群提高丁酸盐的产量。与低纤维饮食的动物相比，高纤维饮食的动物更容易感染志贺毒素，并患上更严重的疾病。

丁酸盐治疗与维持紧密连接的完整性和抑制肿瘤坏死因子有关，丁酸盐的缺乏会导致紧密连接的损伤，最终导致肠通透性受损（Ploger S, et al., 2012.）。