肠促胰岛素

研究人员寻找胰岛素刺激因子已经有100多年的历史，1932年，比利时生理学家让·拉巴雷（Jean La Barre）用“肠促胰岛素”（incretin）一词来表示一种肠道激素，它可以刺激胰腺内分泌，包括胰岛素的释放。他还提出，这种肠促肾上腺皮质激素可以用来治疗糖尿病（Rehfeld. 2018.）。在20世纪60年代，明确证明胃肠道在口服葡萄糖时会释放重要的促胰岛素因子，即所谓的肠促胰岛素（incretin）。肠促胰岛素是一组促进血糖水平下降的代谢激素，在进食后释放，并通过血糖依赖机制增加胰岛β细胞释放的胰岛素的分泌。

肠促胰岛素家族主要主要有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。它们通过减少胃排空来减缓营养物质进入血液的吸收速度，并可能直接减少食物的摄入。胰高血糖素样肽-1还可以抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素。胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽均被二肽基肽酶-4快速灭活。以肠促胰岛素为基础的药物可以用于治疗2型糖尿病。已开发出几种具有促胰岛素活性的长效胰高血糖素样肽-1类似物，其中包括杜拉鲁肽（Trulicity）、艾塞那肽（Byetta）、利拉鲁肽（Victoza）、塞马鲁肽（Ozempic和Rebylsus）和艾塞那肽缓释剂（Bydureon）已获准在美国使用。另一种方法是抑制使胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，DPP-4失活的酶。

Creutzfeldt于1979年在“今天的肠促胰岛素概念”一文中报道胃肠粘膜胰岛素原性因子“肠促胰岛素”只是复杂的肠岛轴的一部分。在化学定义的胃肠激素中，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽是最强的肠促胰岛素候选物。由于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽作为胃泌素和促胰岛素物质具有双重功能，存在一些预防葡萄糖依赖性促胰岛素多肽介导的胰岛素低血糖的措施。目前尚未发现与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽分泌过多或过少有关的病理状况。然而，过度的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽反应（通常继发于疾病）可能参与肥胖和十二指肠溃疡患者高胰岛素血症的发病机制。注射葡萄糖依赖性促胰岛素多肽抗体只能部分消除肠促胰岛素效应。因此，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽虽然重要，但并不是唯一的肠促胰岛素（Creutzfeldt. 1979.）。

Holst在“从肠促胰岛素的概念和胰高血糖素样肽1的发现到今天的糖尿病治疗”的综述文章中介绍，第一个重要的因素是十二指肠葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。然而，它并不能刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌。但是切除实验清楚地表明了一种额外的肠促胰岛素的存在，并且在1986年，一种新发现的胰高血糖素前体，前胰高血糖素的意外加工片段，即截断的胰高血糖素样肽1（GLP-17-36酰胺），是从肠道分离出来的，发现既能刺激胰岛素分泌又能抑制胰高血糖素分泌。这种肽也抑制食欲和食物摄入。与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽不同的是，这种肽在2型糖尿病患者中具有保护作用，并且很快在临床研究中被证明具有强大的抗糖尿病作用。然而，由于其在人类中的半衰期极短，其用途受到限制，但这一问题有两种解决方案，这两种解决方案都产生了重要的抗糖尿病药物：（1）口服活性二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4抑制剂），它负责快速降解；抑制剂保护内源性胰高血糖素样肽1不被降解，从而发挥其抗糖尿病活性；（2）长效注射胰高血糖素样肽1类似物保护二肽基肽酶4抑制剂不被降解。尤其是后者，胰高血糖素样肽1受体激动剂，无论是单独使用还是多种组合使用，都是如此强大，以至于治疗可以使2/3以上的2型糖尿病患者达到血糖目标。此外，这些药物会导致体重减轻，最成功的化合物可能会超过体重的10%。最近，他们也被证明是肾保护和降低心血管风险和死亡率（Holst. 2019.）。

Rehfeld在其综述文章“肠促胰岛素概念的起源与理解”一文中指出，生理浓度下刺激胰岛素分泌的胃肠激素是肠促胰岛素。随着从胃肠激素GLP-1开发出治疗糖尿病的药物，这一概念最近引起了相当大的关注。但是，新的热情也限制了这个概念只有两种激素，GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。肠促胰岛素的概念远非新概念，它有一个多世纪的历史，跌宕起伏。肠促胰岛素的概念很可能包含额外的胃肠激素，这些激素在含有蛋白质、脂肪和复合碳水化合物，而不仅仅是纯葡萄糖，的正常膳食中与GIP和GLP-1相互作用。这种更广泛的肠促胰岛素概念可能会刺激新的胃肠激素衍生药物的开发（Rehfeld. 2018.）。