维甲酸和淋巴组织诱导细胞的作用

维甲酸是维生素A的代谢产物，维甲酸是维持人体许多基本生理过程所必需的，包括正常的生长发育、正常的视力、健康的免疫系统、正常的生殖、健康的皮肤和屏障功能。超过500个基因被认为是由维甲酸调节的。且对于几乎所有参与保护性或调节性适应性或先天性免疫的细胞的功能命运也是如此。这一点在肠道尤其重要，维生素A的大部分作用是由其代谢产物 维甲酸（RA）发挥的，维甲酸通过连接核受体控制RA靶基因的转录表达（A Larange and H Cheroutre. 2016）。

维甲酸可以增加肠道内乳酸杆菌的相对丰度。在没有益生菌的情况下也被证明能增强上皮细胞的屏障功能。细菌对肠上皮细胞固有维甲酸合成的调节可以保护肠道内的微生物群落免受过度免疫活动的影响，从而达到防止肠道病原体定植的平衡。

    肠粘膜免疫系统的发育受外界环境以营养和共生细菌的形式影响。作为营养参与的一个例子，维甲酸在诱导趋化因子CXCL13形成淋巴细胞团方面起着关键作用, 维甲酸合成的抑制减少了淋巴组织诱导细胞（lymphoid tissue inducer-like cells， LTi）介导的淋巴细胞团的形成；因此，母亲饮食中维甲酸的水平控制着肠道中次级淋巴器官的大小。共生细菌促进肠道发育。细菌产品，如脂多糖和肽聚糖已被证明能刺激建立常规的粘液特性以及肠相关淋巴组织在无菌小鼠中的成熟。

淋巴组织诱导细胞存在于肠粘膜下层，在适应性免疫系统中扮演多重角色，特别是在为其他细胞提供帮助的环境中招募和维持CD4-T细胞的能力。在胎儿发育过程中，淋巴组织诱导细胞在发育中的淋巴结和Peyer's斑形成anlagen，并启动两种淋巴器官的形成。在成人中，类似的细胞群称为淋巴组织诱导样细胞，淋巴组织诱导样细胞支持肠内有组织的肠相关淋巴组织的形成，包括孤立的淋巴滤泡和隐片（cryptopatches, CPs）。在孤立的淋巴滤泡和隐斑中，淋巴组织诱导细胞样细胞与不同数量的肠树突状细胞密切接触。这种相互作用可能允许肠腔和固有层中的免疫细胞之间的通讯，这对于维持共生菌群和肠道免疫系统之间的稳态是必要的。在维持体内平衡和传染病，固有层中淋巴组织诱导细胞样细胞、树突状细胞和淋巴细胞组织的潜在功能意义（I I Ivanov,  et al., 2006）。

（三）Paneth细胞和趋化因子的作用

位于肠道腺体底部的Paneth细胞，产生防御素，通过攻击细菌的基本细胞壁结构来杀死细菌或使其失去活性。乳铁蛋白，一种通常来源于母乳的蛋白质，通过铁依赖和非依赖机制抑制细菌生长。共生细菌间接影响上皮细胞的屏障功能，有助于抑制过敏性致敏反应。梭菌定植诱导LP中RORγt+先天性淋巴细胞s和T细胞产生IL-22，通过稳定肠上皮通透性减少口服膳食抗原进入全身循环，从而有助于预防过敏性疾病。

肠上皮细胞对管腔刺激产生促炎性趋化因子（如MCP-1和IL-8）和细胞因子（如IL-15），并诱导固有层（LP）中的多种免疫细胞向炎症区域募集。microRNAs是小的非编码RNA分子，如miR-1224、miR-3473a和miR-5128，它们调节转录后，通过调节结肠上皮细胞中基因（如AQP8和ABCG2）的表达，参与上皮屏障的稳态和破坏在这些上皮细胞中，杯状细胞分泌粘液，粘液是粘液层的主要成分。杯状细胞还分泌其他生物活性产物，如三叶肽、类抵抗素分子β和稳定粘液层的Fc-γ结合蛋白。

（四）分泌型IgA和浆细胞的作用

肠粘膜是人体内抗体分泌血浆细胞最多的组织。IgA具有多种功能，可作为保护粘膜上皮免受病原体、毒素和食物抗原（Ag）侵害的一线屏障。在各种细胞因子（包括Th2细胞产生的IL-5和IL-6）的作用下，IgA介导的B细胞在肠固有层中分化为IgA产生的浆细胞。

在肠内，在上皮下的固有层中发现幼稚的B细胞，并聚集在肠相关淋巴滤泡中，如派尔斑（PP）。通过肠道相关淋巴滤泡生发中心的T细胞表达细菌抗原和艾滋病病毒，B细胞被激活，成为产生IgA的浆细胞。此外， B细胞的活化也独立于T细胞和特异性抗原。一般来说，T细胞依赖性IgA的产生与细菌抗原的特异性和亲和力比T细胞依赖性IgA高有关。

在肠道印记系统中，活化抗原特异性B细胞和T细胞从血液中向肠LP的转运受肠道归巢分子α4β7整合素和CCR9的相互作用调节。小肠微血管内皮细胞表达粘膜血管定位蛋白细胞粘附分子1（mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1, MAdCAM-1），其中与α4β7整合素结合。内皮细胞释放CCL25，CCL25与受体CCR969结合；这样，表达α4β7整合素和CCR9的活化抗原特异性B和T细胞被LP吸引。此外，上皮细胞产生CCL25，进一步将这些免疫细胞吸引到绒毛上皮下面的LP区。

产生IgA的浆细胞移位到固有层，是肠道IgA的主要来源。在固有层中，浆细胞主要产生二聚IgA，二聚IgA通过膜受体pIgR跨肠上皮细胞转运，pIgR在上皮细胞基底外侧表面表达。在上皮细胞的顶面，IgA-pIgR复合物被切割，IgA结合到pIgR的外膜部分，称为分泌成分（secretory component, SC），作为分泌IgA（SIgA）释放。尽管在成人肠道固有层产生的SIgA占总IgA的主要部分，但肠道IgA还有两个来源：母乳IgA和肝源IgA。母乳中的SIgA是新生哺乳动物肠道中IgA的唯一来源，并有助于第一个肠道微生物群的组成，而不是人类出生几个月后开始产生并缓慢增加的内源性SIgA。肝源性IgA由浆细胞产生，浆细胞定植于肝门区和胆管粘膜下层，pIgR通过肝细胞和胆管细胞分泌到胆汁中。

血液浆细胞释放的二聚或聚合IgA附着在粘膜上皮细胞基底外侧表面的聚合Ig受体polymeric Ig receptor, pIgR）上，然后被转运到顶端表面，在转运过程中作为SIgA分泌到粘液层，pIgR的一部分被切断；剩余部分（称为分泌成分）附着于IgA。因此，是IgA，而不是IgG或IgM，在大多数粘膜分泌物中是主要的免疫球蛋白同种型。SigA附着于病原微生物和毒素，并阻断它们进入粘膜上皮细胞。此外，M-细胞介导的抗原-SIgA复合物的反转录有助于抗原呈递细胞的呈递和处理，导致对抗原的适应性免疫反应。上述诱导肠道产生抗原特异性SIgA的机制已被用于开发胃肠道传染病粘膜疫苗。注射疫苗诱导抗原特异性IgG血清抗体，但它们在刺激肠道粘膜免疫系统和在肠腔中引起病原体特异性SIgA反应方面的效果较低。