肠粘膜的免疫激活

为了对付大量的肠道共生细菌和外来病原体，肠道配备了独特的肠道免疫系统。肠道内稳态主要是通过对病原体（如细菌、病毒和真菌）的协调的物理、化学和免疫防御系统以及对饮食抗原和共生细菌的免疫耐受来维持的。小肠粘膜表面通过解剖和免疫防御机制，对病原体入侵和不利抗原进入机体具有特异性和非特异性保护作用。作为非特异性机制，由覆盖粘液层的肠上皮细胞和抗菌肽（如防御素和溶菌酶）组成的物理和化学屏障作为第一道防线保护病原体入侵。肠上皮下的巨噬细胞、树突状细胞和肌成纤维细胞，识别侵入上皮层的病原体及其成分。细胞相关受体的激活导致细胞因子和趋化因子的释放，以招募先天免疫效应细胞，抗原呈递到T细胞，以引发适应性免疫反应。病原体、共生细菌和抗原必须通过上皮屏障进入肠道相关淋巴组织，Peyer's斑，激发肠道产生特异性分泌型IgA，启动肠道抗原特异性免疫反应。

（一）M细胞和树突状细胞的作用

在小肠中有由滤泡B细胞丰富区和滤泡间T细胞丰富区组成免疫机制，

M细胞（ Microfold Cell）是在Peyer斑块的滤泡相关上皮中的吞噬性肠上皮细胞，位于肠道相关淋巴组织淋巴滤泡覆盖的上皮区。M细胞是一种独特的肠上皮细胞亚群，负责管腔细菌的免疫感应。M细胞具有高度的特异性，M细胞是专门用于抗原摄取的上皮细胞的一个子集，能够吸收肠内微生物抗原并将其输送给肠道相关淋巴组织，从而产生有效的粘膜和全身免疫反应。

作为免疫诱导位点，肠道相关淋巴组织必须对管腔细菌和其他抗原进行取样，以激发对它们的免疫反应，最终导致分化的浆细胞产生针对这些细菌的IgA。IgA也通过在肠细胞基底外侧表面表达的聚合免疫球蛋白受体结合和转运，分泌到粘膜层/管腔以保护上皮细胞。

肠道相关淋巴组织直接从覆盖肠道相关淋巴组织淋巴滤泡的肠上皮粘膜表面获得抗原供应，称为“滤泡相关上皮”（follicle-associated epithelium, FAE）。IgA转运的多聚免疫球蛋白受体在滤泡相关上皮及其周围的肠上皮细胞上表达较低，因此，滤泡相关上皮的独特特征必须是M细胞的存在。与滤泡相关上皮周围的肠细胞不同，M细胞在其管腔（顶端）质膜上缺乏正常的微绒毛，而是具有短的折叠状结构，或“微泡”。它们的基底质膜被深深地内陷，形成一个大的囊状结构，即所谓的“M细胞袋”，树突状细胞和淋巴细胞可以在其中移动并占据位置，从而形成非常薄或“膜状”的M细胞细胞质。M细胞散布在滤泡相关上皮中，占滤泡相关上皮细胞的5-10%（H Ohno. 2016）。

虽然M细胞在吞噬和转运中高度活跃，可以通过肠道的粘膜表面吸收抗原，但是，由于M细胞缺乏溶酶体和吞噬体，M细胞摄取的抗原被认为不是经过处理，只是将它们传递到M细胞袋中的树突状细胞，树突状细胞执行抗原处理和呈递以启动粘膜免疫反应。

抗原呈递细胞如树突状细胞（dendritic cells, DC）存在于滤泡下的上皮细胞和滤泡间区。在滤泡相关上皮中，病原体或抗原被树突状细胞细胞吸收，形成上皮内小囊，专门用于通过大分子转胞作用将抗原经上皮转运至抗原呈递细胞。M细胞可以非特异性地（或吞噬能力）取样微生物和/或大分子抗原；它们还可以通过其顶端膜上表达的糖蛋白2(glycoprotein 2)，摄取具有粘附素FimH（adhesin FimH）的特异性细菌，如大肠杆菌和肠沙门氏菌。

Peyer's斑中的M细胞和树突状细胞主要在诱导获得性免疫中起关键作用，在M细胞摄取抗原后，M细胞下方的树突状细胞等抗原呈递细胞捕获抗原，然后对其进行处理并将主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）呈现给幼稚的CD4+T细胞。PP-DCs产生IL-10并诱导Th2细胞分化。活化的T细胞分泌IgA诱导的细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）和IL-4，促进B细胞的类转换，产生IgA。粘膜T细胞（IL-4和TGF-β）和上皮细胞（TGF-β）共同分泌的细胞因子，促进Th2细胞分化产生IgA的B细胞的成熟。此外，Th细胞产生的IL-5和IL-6有助于IgA承诺的B细胞向产生IgA的浆细胞分化。

上皮细胞中-9介导的MyD88依赖性信号促进上皮树突状细胞的细胞突起经上皮延伸，直接将管腔抗原取样到固有层中。树突状细胞也有助于B细胞产生IgA：在固有层中，表达TLR5的CD11bhiCD11chi DCs在鞭毛蛋白刺激下诱导B细胞分化为IgA产生的浆细胞。共生细菌，包括肠道内的100万亿细菌，也是SIgA诱导系统形成的关键组成部分。一般来说，共生细菌存在于肠腔或肠上皮的表面，也有一些共生细菌（如粪产碱菌）存在于派尔斑的树突状细胞内部，并通过独特的脂多糖产生激活IgA产生系统所必需的信号。

在T细胞非依赖性途径中，派尔斑-树突状细胞通过刺激PP-DC衍生的RA和IL-6直接诱导B细胞产生IgA。肠源性树突状细胞-维甲酸激活后可增强T细胞和B细胞α4β7整合素（integrin）和CCR9的表达，并具有“肠道归巢（gut-homing）”的特异性。通过肠道归巢，活化的抗原特异性T细胞和B细胞从派尔斑经传出淋巴管迁移到局部粘膜淋巴结，然后通过肠源性维甲酸的途径进入肠固有层淋巴管和血液循环。