肠上皮机械屏障（1）

1、肠上皮细胞

肠上皮形成人体最大的粘膜表面，成人的总表面积约为30平方米，肠上皮被组织成最大的表面积和吸收潜能，在器官尺度上形成皱褶，在多细胞尺度上形成管状内陷（隐窝）和投射（绒毛），在亚细胞水平上形成顶端膜投射（微绒毛，也称为刷状缘）。肠上皮层是一个单细胞层，细胞呈柱状，构成了对外界环境最大和最重要的屏障。肠上皮是身体内部各部分和肠腔之间的关键接口。肠上皮由不同类型的细胞组成，具有维持肠上皮内稳态的特殊功能。位于隐窝底部的肠上皮干细胞不断分裂，形成整个上皮细胞群。Paneth细胞也位于隐窝，杯状细胞位于绒毛，分泌粘液和抗菌物质，在上皮外表面形成保护层。肠细胞占小肠细胞的80%，位于小肠绒毛上，参与营养物质从肠腔到血清的跨上皮运动。肠内分泌细胞也位于绒毛中，通过调节激素的分泌帮助消化。

肠粘膜上皮细胞是由多种功能成熟的干细胞增殖而来，都表现出快速的转化率，在它们形成后的几天内死亡。因此，维持上皮完整性需要细胞增殖和细胞死亡之间的精确平衡。支持肠上皮持续补充的干细胞位于小肠的隐窝内。小肠上皮细胞动力学的研究证实这些干细胞不断增殖，供应细胞，然后分化为可吸收的肠细胞、分泌黏液的杯状细胞、肠内分泌细胞和Paneth细胞。除了保留在隐窝中的Paneth细胞外，其他细胞在从隐窝向上迁移以取代从绒毛顶端挤出的细胞时分化为成熟的形态。这种迁移大约需要3到6天。细胞-细胞连接将组织中的细胞相互连接起来，并在包括组织屏障功能、细胞增殖和迁移在内的关键细胞过程中调节组织的稳态。成人的整个肠道上皮每2周更新一次，它需要持续的细胞增殖来重新填充上皮细胞。位于绒毛隐窝的干细胞自我更新、分裂并最终分化为所有吸收和分泌谱系。一旦细胞最终分化，它们会不断地迁移到绒毛顶部，在那里它们会发生凋亡，并从上皮细胞被挤出肠腔（M A Garcia,  et al., 2018）。细胞-细胞连接的缺陷会导致广泛的组织异常，破坏体内平衡，导致包括免疫疾病在内的多种疾病。

2、桥粒

桥粒是高度组织化的细胞间连接，通过将中间纤维网固定在质膜上的粘附性细胞间连接。桥粒专门用于强粘附，具有很强的粘附状态，为肠粘膜屏障提供机械完整性，抵抗机械应力。桥粒具有独特的细胞功能和复杂的分子组成。这些蛋白质介导稳固的机械稳定性，充当细胞旁通路的守门人，并有助于保持组织内稳态。桥粒蛋白在调节组织形态发生和稳态中起超粘附作用。桥粒钙粘蛋白的转录调控明确了其表达模式，并将其组装成具有不同组成的连接，从而在不同细胞和复杂组织中调节桥粒在粘附和形态发生中的功能。桥粒的组装和拆卸在翻译后通过钙、激酶/磷酸酶活性、蛋白水解过程和与粘附连接的串扰进行调节。翻译后事件也控制着plakoglobin和plakophilins非连接形式的水平。这些蛋白参与不同的功能，在某些情况下，它们传递调节细胞生长和分化的信号。桥粒也可作为信号中枢，调节信号分子的可用性，从而参与细胞增殖、分化和形态发生等基本过程（M A Brooke, et al., 2012）。当它们受损时，不仅破坏了它们的细胞间粘附功能，而且也破坏了它们在细胞通讯和调节中的功能，可导致肠粘膜通透性增加和肠粘膜免疫功能改变，引发自身免疫性疾病。

3、粘附连接

细胞粘附是组织发育和维持的关键。细胞间粘附连接的发展对于多细胞性的进化和将细胞组织成具有离散间隔的复杂器官至关重要。是一种钙粘蛋白和肌动蛋白丝相关的细胞间连接。粘附连接有助于组织的形态发生和内环境稳定，与肌动蛋白丝的结合对其功能至关重要。根据肌动蛋白丝/粘附连接结合方式，粘附连接有三种类型。其中α-连环蛋白是最重要的肌动蛋白丝/粘附连接连接蛋白，在各种粘附连接中发挥作用（S Yonemura. 2017）。

粘附连接通过连接蛋白和钙粘蛋白的作用介导细胞-细胞粘附。钙粘蛋白为基础的粘附连接是介导上皮细胞-细胞粘附的保守结构。粘附连接在上皮完整性中起着关键作用，并具有显著的可塑性，它们在各种情况下都有规律地形成、断裂和重新排列，需要改变细胞表面钙粘蛋白的数量，钙粘蛋白是粘附连接的主要粘附分子。这是组织结构和形态发生的先决条件。钙粘蛋白（E-cadherin）的内吞、降解和循环对于粘附连接的动态调节和细胞间粘附的控制至关重要。上皮钙粘蛋白不断翻转，经历细胞内吞、分选和循环回质膜的过程（L Brüser, et al., 2017）。上皮钙粘蛋白在粘连带是上皮分化的基础。外侧上皮钙粘蛋白通过质膜内的顶端定向流动被转运到附着带。这些途径的差异激活可以促进细胞形态发生过程中的形态变化，而它们的失调则会损害分化上皮细胞的粘附和组织结构（I Woichansky, et al., 2016）。粘附连接损伤，也会导致肠粘膜通透性增加。