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治肝病别忘了肠子

已有 1217 次阅读 2021-1-31 08:49 |个人分类:医学知识|系统分类:科研笔记

治肝病别忘了肠子

 

中国是肝病高发国家之一。随着生活水平提高, 卫生条件改善, 预防接种疫苗、 有效的感染控制等措施,各种病毒性肝炎的发生率下降。但是,随着生活方式的改变,如高脂肪饮食、饮酒、缺少运动等,酒精性和非酒精性脂肪肝(简称脂肪肝)的发病率在逐年上升,并呈现逐渐年轻化的迹象。在大城市里,发病率可达15%左右在经济发达地区,脂肪肝的发病率甚至高达20%-30%。更有甚者,有报导有些单位体检脂肪肝的检出率竟达50%。脂肪肝已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。如不能得到有效的治疗,可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。我国每年新增肝癌的发病例数超过世界总数的三分之一,已经成为世界上为乙肝、肝硬化和肝癌付出最多社会成本的国家。另外,脂肪肝还会引起多种疾病,如肠道感染,代谢紊乱,血糖和血脂升高等,并由此引发全身性多器官病变。有效治疗脂肪肝是预防肝硬化和肝癌等是医务工作者在肝病防治临的一个重大挑战。

    传统的肝病治疗,特别是脂肪肝的治疗侧重于饮食、药物和运动等方法,对与肝脏直接相关的其它器官,特别是肠道疾病的诊治重视不够。从发育学角度,肠道和肝脏有着共同的胚胎起源,它们在解剖和生物学功能之间存在着很多密切的内在联系。二者之间存在功能互动。肠道的屏障(机械、生物、免疫和化学屏障)是人体同进入消化道的外界物质接触的第一道“防线”,肝脏则建筑了第二道“防线”。1993年加拿大著名医生J.C. Marshall提出的肠-肝轴(gut-liver axis)的概念,在肝病,特别是重症肝病的治疗建立了新的里程碑。2011年美国学者Gyongyi Szabo等人在“Gut-Liver Axis and Sensing Microbes”一文中指出,“强有力的证据表明肠道的病原体在肝脏疾病中起到重要作用”。国内外均有文献证明在肝病的患者中常伴有小肠粘膜的屏障功能障碍和小肠细菌过度生长,小肠细菌过度生长和免疫功能失调也可以引起肝脏疾病和相关的并发症。正常情况下小肠内细菌很少,可以忽略不计,当每毫升小肠液中细菌数量大于1,000个时即可认为细菌过度生长。小肠细菌过度生长时可以引起小肠粘膜结构和功能改变,特别是破坏小肠粘膜正常的免疫功能,改变肠粘膜通透性。引起小肠细菌过度生长的肝病有肝硬化、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝等多种肝病。小肠细菌产生的细菌脂多糖(LPS)通过肠粘膜进入门静脉循环到达肝脏,激活枯否细胞,加重肝损伤。改善肠粘膜屏障和治疗小肠细菌过度生长可以有效地帮助治疗肝脏疾病,达到事半功倍的效果。研究“肠-肝轴”,或“肠-肝对话”正在成为治疗肝脏疾病的热点。了解肠和肝之间的互动关系有助于在治疗肝脏疾病找到新的突破口。

    因为小肠细菌过度生长和多种肝病存在着互动关系,在肝病患者中如果能及早和有效地发现小肠细菌过度生长在治疗肝病有重要意义。“肠-肝对话”的理论为我们从整体角度治疗肝病提供了新的理论基础。这里给我们的临床医生提出了两个值得思考的问题,临床上我们看到肝病多伴发有小肠细菌过度生长,但是,并非每个患者都有小肠细菌过度生长。如何知道患者是否存在小肠细菌过度生长,这是我们需要面对的第一个问题。第二个问题是,对存在小肠细菌过度生长的患者给予治疗,如何及时和方便地知道我们的治疗效果。

检查小肠细菌过度生长的方法有多种,小肠液检查方法复杂,可重复性差,需要做细菌培养,出结果时间长,存在被外界污染的可能性。尿蓝母测定法,虽然简单无创,但是敏感性和特异都比较低。国外广泛采用葡萄糖或乳果糖氢呼气检查小肠细菌过度生长,这种方法无创,操作简单,患者容易接受。由于有些细菌代谢时把氢气与碳原子结合转化生产甲烷,会产生假阴性。因此,现在可靠的检查方法是同时检查氢气和甲烷,这样可以避免单纯使用氢呼气造成的假阴性,提高检测的灵敏性。

    甲烷和氢呼气检测小肠细菌过度生长的原理是基于人体的新陈代谢虽然产生氢离子,但是不产生氢气和也不产生甲烷。我们呼出气中的甲烷和氢气均来自于胃肠道细菌对碳水化合物的酵解。呼出气中的甲烷和氢气必须基于两个最基本的条件,即胃肠道要有碳水化合和细菌,缺一不可。正常情况下小肠内的细菌非常少,所以呼出的氢气和甲烷和很少,当小肠内细菌增加时,代谢产生的氢气就会增加,对于那些有细菌存在,但是氢呼气检测不增加的患者,呼气中甲烷含量会增加。当氢呼气值高于基线12ppm,或者氢气值加甲烷值高于15ppm时,就可以诊断为小肠细菌过度生长。国际上常用的方法是让患者禁食12小时,次日服用50g葡萄糖或10g乳果糖。服用前测一次呼出气中甲烷和氢气的浓度做为基线,服糖后每隔20至40分钟测一次呼出气中甲烷和氢气的浓度,如果在小肠时间段内出现阳性结果,既可以确诊为存在小肠细菌过度生长。

    检测呼出气体中甲烷和氢气的技术主要有传统的气象色谱技术、电化学技术和固态传感器技术。气象色谱技术由于设备负责和昂贵,且检查时间慢而长,难以在临床推广。电化学技术检测简单快速,但是由于在检测氢气时要消耗传感器内的化学物质,随着检测次数的增加,其结果的稳定性和敏感性逐渐降低。美国Quintron公司采用先进的固态传感器技术,兼具了快速方便和性能稳定的优点,是现在国际实用的主流技术,被国际医生和科研工作者广泛采用。且Quintron的技术可以同时检测甲烷和二氧化碳,避免了假阳性率和确保检测数据的稳定性和可重复性。

 

图一、甲烷和氢呼气的原理。服用以糖类为代表的碳水化合物后,被肠道的细菌酵解产生甲烷、氢气和二氧化碳。他们透过肠粘膜进入血液循环,最终到达肺泡呼出体外。用美国Quintron生产的甲烷和氢呼气检测设备检测不同时段甲烷和氢气的浓度可以了解细菌所在的位置。

 

 

图二、正常情况下服用小肠可以吸收的葡萄糖做底物。在小肠时间段因为没有细菌存在,氢呼气浓度基本没有变化。到达结肠时,因为底物已经完全被小肠吸收,结肠虽然有细菌,但是没有底物,因此氢呼气浓度也没有变化。

图三、正常情况下服用小肠不可以吸收的乳果糖做底物。在小肠时间段因为没有细菌存在,氢呼气浓度基本没有变化。到达结肠时,因为小肠吸收不能吸收乳果糖,结肠内的细菌分解底物,氢呼气浓度上升。

 

图四、口服葡萄糖后检测到的小肠细菌过度生长与正常对照组的变化。

 

图五、口服乳果糖后检测到的小肠细菌过度生长与正常对照组的变化。

 

 

    通过采用Quintron的固态传感器检测呼出气中甲烷和氢在不同时段的浓度变化,可以帮助我们回到前面提到的两个问题,对与就诊的肝病患者我们可以先做一次治疗前的呼气检测,明确是否同时存在小肠细菌过度生长。对存在小肠细菌过度生长的患者,我们可以在治疗过程中采用这种技术及时动态了解治疗效果,调整治疗方案。

    医学的发展离不开新技术和新理念。肠-肝轴或肠-肝对话的理论给我们开辟了治疗肝病的新思路,让我们在传统治疗肝病的基础上知道小肠细菌过度生长是不可忽略的重要问题。在制定肝病治疗方案时应该两条腿走路,即治疗肝,也不要忽略小肠。





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