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心血管疾病和肠子细菌有关

已有 1243 次阅读 2021-1-30 07:18 |个人分类:疾病知识|系统分类:科研笔记

心血管疾病和肠子细菌有关

冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称。特点是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变,进而导致血管壁硬化缺少弹性、血管腔狭窄以致阻塞,严重者导致心肌缺血、缺氧以致坏死。

    根据在2014年发布的《中国心血管病报告2013》,心血管疾病,特别是冠心病导致的死亡已经占我国城乡居民总死亡原因的首位。在城市达到了41.1%,在农村也高达38.7%。2012年心血管病死亡率为255/10万,每5例死亡中有2例死于心血管病。随着中国社会发展、人民生活和饮食习惯的改变,导致心血管病,特别是冠心病的危险因素呈现明显的流行趋势,心血管疾病发病率持续增加。2013年的数据显示中国确诊的心血管病人已经达到2.9亿。随着中国进入老年化社会,在今后心血管病患病人数必将快速增长。

 

    寻找导致冠心病,特别是动脉粥样硬化形成的原因,把疾病阻止在发生之前是当前世界各国医生和科学家共同努力的目标。

    人体就像一个三明治,生活在在两个生态环境之中,我们可以把人体外在的生活环境称为宏生态,把人体内的生存环境称为微生态。肠道菌群是人体生存微生态的最重要组成部分。肠道菌群的和谐或紊乱直接影响到人体的健康和疾病状态。过去,人们对肠道菌群的认识局限在它们的消化功能,现在,科学家已经开始认识到肠道菌群是一个调节宿主多种功能的活跃器官。

自本世纪初开始,人们把目光逐渐关注到肠道菌群和疾病的关系。通过在权威的医学文献数据库PubMed的检索我们发现,自2009-2010年开始,对肠道菌群紊乱和疾病的研究文献出现了明显的增加。越来越多的科学研究结果正在逐步揭示出肠道菌群紊乱和人体健康与疾病的关系,为我们更好地了解疾病和寻找防病治病开辟了新的路径。

    在冠心病和肠道菌群关系的研究中,科学家们在人体和动物实验不同角度和不同层面的研究正在逐渐揭示出动脉粥样硬化的形成与肠道菌群的关系。并且提出了“肠心轴(Gut-Heart Axis)”的概念,帮助我们更深层地认识冠心病的形成和肠道菌群的关系,为我们从调整生活方式和饮食习惯入手防治冠心病提供解决方案指出了新的方向。

2010年意大利科学家Melania Manco等人在《内分泌综述(Endocrine Reviews)》发表了题目为“肠道菌群,脂多糖和先天免疫在肥胖和心血管风险的发病机理(ut Microbiota, Lipopolysaccharides, and Innate Immunity in the Pathogenesis of Obesity and Cardiovascular Risk.)”的综述文章,介绍了关于肠道菌群和心血管疾病之间关系的研究。

    意大利科学家2012年在《当前心血管风险报告(Curr Cardiovasc Risk Rep)》发表题为“肠道菌群的新代谢风险的调节器:机制和治疗(Gut Microbiota as a Modulator of Cardiometabolic Risk: Mechanisms and Therapeutic Implications)”的综述文章。他们指出肠道菌群具有以下作用:

    增加从食物获取能量

    抑制禁食诱导脂肪因子分泌

    调节腺苷酸活化蛋白激酶活性

    调节肠源性肽分泌

    条件细胞脂肪酸膜成分

    条件慢性低度内毒血症和宿主的炎性反应

   氧化三甲胺trimethylamine-N-oxideTMAO),分子式是CH3)3NO,又称三甲胺氧化物,是三甲胺形成的N-氧化物,是一种弱的氧化剂。是食物中胆碱的代谢产物,在自然界中广泛存人体所需的外源性胆碱90%来自于食物卵磷脂。蛋黄、动物内脏、大豆等食物都含有丰富的卵磷脂。人在吃下含胆碱的食物后,肠道的细菌把胆碱代谢成三甲胺(trimethylamine TMA)。三甲胺是一种最简单的叔胺,常温下为无色有毒的气体,有鱼腥恶臭,可以溶于水,并能通过肠粘膜屏障进入血液。当三甲胺随血液循环到达肝脏后,肝脏的三甲胺氧化酶把三甲胺转化为无味的氧化三甲胺。

    美国和瑞典不同领域的科学家共同在2011年3月15日出版的《美国科学院院报(PNAS)》发表的关于人口腔、肠道细菌和动脉粥样硬化斑块关系的文章(Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis.)提出口腔或肠道细菌可以做为动脉粥样硬化的生物标记物。他们的研究为我们了解动脉粥样硬化的形成开辟了新的思路。

2011年4月7日出版的《自然(Nature)》刊登了美国克利夫兰医学中心细胞生物系和心血管诊断和预防中心Zeneng Wang等人题目为“卵磷脂的肠道菌群代谢促进心血管疾病(Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease)”的文章。他们使用了代谢组学的方法研究无菌鼠血浆中小分子物质,特别是氧化三甲胺trimethylamine-N-oxide (TMAO)的代谢特征,来预测心血管疾病的风险。他们对饮食中卵磷脂的三种代谢产物:胆碱,三甲胺N-氧化物(TMAO)和甜菜碱进行鉴定,然后根据结果判断这些代谢产物在预测心血管疾病的风险的关系。他们在小鼠饲料中分别添加了胆碱,甜菜碱以促进氧化三甲胺生成。对无菌鼠血管做病理学观察发现氧化三甲胺在动脉粥样硬化形成中去重要作用,增强巨噬细胞胆固醇的积累和泡沫细胞的形成,以及动脉粥样硬化斑块的形成。通过控制肝脏黄素单加氧酶的基因表达,可以影响血液氧化三甲胺生成。

2013年5月《自然医学(Nature Medicine)》发表了美国克利夫兰医学中心R A Koeth等人的文章“肠道菌群代谢红肉中的左旋肉碱促进动脉粥样硬化(Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis)”。为了检验肠道菌群代谢左旋肉碱导致心血管疾病的机制,Koeth等人还用小鼠做了一个并行试验(parallel experiments),他们的研究结果证实给无菌鼠和用抗生素抑制了肠道菌群的非无菌鼠服用肉毒碱(carnitine)后,血液中都没有氧化三甲胺(TMAO)。给容易得动脉粥样硬化的小鼠(Apoe/ mice)饲喂含有左旋肉碱的食物后,明显增加了动脉粥样硬化斑块的生产。而给容易得动脉粥样硬化的小鼠(Apoe/ mice)先用抗生素抑制了肠道菌群后,再饲喂含有左旋肉碱的食物后,没有出现血液TMAO升高和动脉粥样硬化斑块增加。这个平行试验再一次证明了肠道菌群与血液TMAO生成和动脉粥样硬化有直接关系,而这都是导致大多数心血管疾病的因素。进一步,作者还发现TMAO抑制胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport ,RCT)和减少胆汁酸合成,这二者都可以增加动脉粥样硬化的风险。


其后,美国克利夫兰医学中心细胞和分子医学系的W.H.Wilson Tang等人在2013年4月25日的《新英格兰医学(New   England Journal of Medicine, NEJM)》发表了题为“卵磷脂肠道菌群代谢和心血管风险(Intestinal Microbial Metabolism of   Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk, N Engl J Med   2013;368:1575-84.)”的文章介绍了他们进行的多中心历时3年对4007位病人的随访研究,发现人肠道菌群代谢卵磷脂后产生可以导致动脉粥样硬化的氧化三甲。用广谱抗生素清楚肠道菌群后可以抑制生成氧化三甲胺。

根据以前的动物实验结果和这项多中心大样本的人群研究,他们得出结论:食物中卵磷脂转化成三甲胺有赖于肠道中的细菌,血液中氧化三甲胺的水平和增加心血管疾病的风险有关。

上述的研究提示对个体间基因和细菌变异的认识,研究个体随时间健康和疾病的变化,不仅是可以利用菌群做为某种疾病诊断的一种生物标记物,更重要的是找到肠道菌群和菌群代谢产物导致疾病发生的原因。把菌群做为生物标记物用于诊断和治疗,还需要深入研究样品的生物处理、有效的分析方法、计算平台基础建设等方面深入发展。现在的研究告诉我们这是一个非常值得研究的领域。对肠道菌群的研究必将成为将来疾病诊断和治疗的重要内容。

 

注:北美医学教育基金会((North America Medical Education Foundation,简称NAMEF)是在原全国人大常委会副委员长吴阶平倡议下,由吴老旅美的弟子和众多海外从事医学和生命科学研究的华裔科学家们发起,与欧美主流社会的专家们共同创建的,在美国加州政府注册的非营利性机构。基金会的宗旨是站在国际临床医学领域的最前沿和最高端,整合国际优质资源,侧重转化医学在临床的应用。他们秉承先进的现代医学理念,强调医学教育的重要作用,从教育培训与临床科研合作入手,积极推动成熟的医学新技术在中国的普及和发展。介绍肠道微生态,特别是肠道菌群紊乱,与健康和疾病的研究是基金会在中国做的重点项目。



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