肠道炎症和通透性的生物标志物

肠内物理屏障的维持依赖于屏障成分的物理完整性。细胞旁和（可能）跨细胞通透性增加，上皮细胞损伤将导致肠道屏障功能障碍。随后病原体相关分子模式和活菌的易位是肝脏疾病的关键事件。免疫系统的功能障碍可能导致病原体相关分子模式和慢性肝病的持续升高。因此，在肝脏疾病中测量和监测肠道通透性是非常重要的。大多数评估肠腔到血液流量的方法都使用不同大小的惰性标记物，这些标记物不一定与大分子的摄取有关。即使是长期以来被视为评估渗透性金标准的电阻测量，也与小惰性糖或其他分子的渗透性不呈线性相关。这表明理想的渗透性分析将使用标记的探针（如细菌、蛋白质或大分子）。然而，没有一种通用的标记物能提供肠漏的确切答案，因此综合评估血液流向肠腔的方法可能是有用的。用于评估肠道炎症和通透性的主要生物标志物有：

1、Zonulin

肠道除了消化和吸收营养物质以及水和电解质的稳态外，另一个关键功能是调节环境抗原通过宿主粘膜屏障的运输。肠道紧密连接为营养物质的最佳吸收和运输创造梯度，并控制对非自身抗原的耐受性和免疫性之间的平衡。为了应对不同的生理挑战，肠上皮紧密连接必须通过调节紧密连接多蛋白网络组装状态的调节系统以协调一致的方式快速修饰。zonulin是迄今为止所描述的唯一已知的细胞间紧密连接的生理调节剂，在遗传易感个体中的上调导致自身免疫疾病。

Zonulin是一种47 kDa的蛋白质，通过分解消化道上皮细胞之间的细胞间紧密连接来调节肠道通透性。Zunulin对肠通透性增加的作用是通过激活蛋白酶2受体（PAR2）激活EGF受体介导的。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，在这种疾病中，肠道紧密连接的精细调节功能丧失，患者的血清zonulin水平升高。血清zonulin与肠通透性增加相关。此外，这项研究还表明，zonulin上调似乎先于疾病的发生，表明肠通透性增加在本病发病机制中的重要作用。zonulin水平升高的其他疾病包括腹腔疾病和肥胖症。尽管血清zonulin在人类疾病中的应用还需要进一步的研究，但zonulin在调节肠道通透性方面的重要作用已经被证实，并具有广阔的应用前景。

2、钙卫蛋白

钙卫蛋白（Calprotectin）是一种36 kDa的钙锌结合蛋白复合物，由一条轻肽链和两条重肽链组成。它在人类中性粒细胞中占胞浆蛋白的60%，但在活化的巨噬细胞和单核细胞中也有表达。钙卫蛋白是一种蛋白质生物标志物，当肠道炎症发生时存在于粪便中。粪便钙卫蛋白检测有助于改善病人护理。粪便钙卫蛋白分析可以作为一种一线检测方法，用于有肠易激综合征或肠易激综合征胃肠道症状的患者。这项测试可以排除炎症性肠病，避免肠易激综合征患者需要接受内窥镜检查。这可以防止患者压力，缩短等待时间，降低成本。

钙卫蛋白在已知炎症性肠病患者的持续评估中也显示出价值，其生物标志物浓度反映粘膜愈合或潜在复发。在肠道疾病的情况下，迁移到肠壁的活化粒细胞将过度表达并将钙卫蛋白释放到粪便中。有大量证据证明粪便钙卫蛋白是肠道炎症的敏感标志物。粪便钙卫蛋白在区分炎症性肠病和肠易激综合征方面显示出极好的诊断准确性，并被用于监测治疗和评估治疗反应。

3、α-1-抗胰蛋白酶

α-1-抗胰蛋白酶（Alpha-1-Antitrypsin，A1AT）是一种蛋白酶抑制剂，是属于serpin超家族的蛋白质。它能保护组织免受炎症细胞的酶，尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶的影响。Α-1-抗胰蛋白酶是一种主要的血清蛋白，也称为α1-蛋白酶抑制剂（A1PI）或α1抗蛋白酶（A1AP），因为它抑制各种蛋白酶，不仅仅是抑制胰蛋白酶。作为一种酶抑制剂，它保护组织不受炎症细胞酶的影响，尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶，在急性炎症期间其浓度会升高到非常高的水平。Α-1-抗胰蛋白酶对肠内的蛋白质水解具有高度抵抗力，可以在粪便中完整排出。在肠道通透性增加的情况下，Α-1-抗胰蛋白酶可以从血清中渗出到肠道，最后在粪便中被检测到。这支持粪便Α-1-抗胰蛋白酶作为肠道通透性的生物标志物。有一种商业试剂盒可以测量粪便Α-1-抗胰蛋白酶，研究人员正在探索这种分析方法的应用，尤其是在患有肠道疾病的婴儿中。

4、脂肪酸结合蛋白

脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding proteins）是一类能结合和转运脂肪酸的小分子（14-15kDa）胞浆蛋白。根据不同的组织，如心脏、肠、肝脏、肌肉和脂肪细胞，FABP有几种不同的免疫学类型。肠脂肪酸结合蛋白是一种15kda的蛋白质，在成熟的小肠上皮细胞中有独特的定位。当肠粘膜损伤发生时，肠脂肪酸结合蛋白在绒毛成熟上皮中的位置有助于其从肠细胞泄漏到循环中。因此，在肠缺血的情况下，它很容易在血浆或尿液中检测到。血浆肠脂肪酸结合蛋白浓度的测量是评估大鼠粘膜损伤严重程度的一种高度特异和敏感的方法。最近的研究还表明，血清或尿液中的肠脂肪酸结合蛋白可能是诊断人类肠道缺血性损伤的有用生化标志物。与未感染者相比，慢性乙型和丙型肝炎感染者血浆肠脂肪酸结合蛋白水平较高，提示肠细胞死亡。在成功治疗肝炎感染的患者中，肠脂肪酸结合蛋白水平变得不可预测。预计商业化的血清或尿液肠脂肪酸结合蛋白检测试剂盒的出现将使肠脂肪酸结合蛋白检测在人类肠道疾病中得到更广泛的应用。

5、二胺氧化酶

血清中的二胺氧化酶（Diamine oxidase ）活性与小肠的肠通透性呈负相关。血清中的二胺氧化酶是催化二胺（如组胺、腐胺和尸体碱）氧化的主要酶。血清中的二胺氧化酶的表达主要发生在人类肠粘膜以及胎盘、肾脏和胸腺。然而，血清血清中的二胺氧化酶似乎主要来自小肠。在肠道中，血清中的二胺氧化酶特异性地位于肠细胞绒毛的顶端，其活性反映了小肠粘膜的完整性和成熟性。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的血清血清中的二胺氧化酶活性显著降低，与疾病活动水平无关。考虑到酶免疫法测定血清血清中的二胺氧化酶活性是一种简便易行的方法，有可能成为今后评价肠道疾病患者小肠通透性的一种简便方法。