肝病和肠漏

Luther等人采用meta分析的初始搜索策略产生了288篇可能纳入的文章，最常见的包括动物研究和不直接测量肠道通透性而使用血清脂多糖等替代测量的研究。在对选定的文章进行分析之后，对其中9篇进行了进一步的详细审查。选择五项研究（N=128名患者）符合们他的纳入标准。通过meta分析证明非酒精性脂肪肝患者，尤其是非酒精性脂肪性肝炎患者，与健康对照组相比，更可能表现出肠道通透性增加。我们将这一临床观察结果与体内数据相关联，体内数据显示蛋氨酸和胆碱缺乏症喂养的小鼠在肝损伤和TNFα诱导的初始阶段后出现肠通透性改变。

体外研究显示蛋氨酸和胆碱缺乏症培养基可诱导肝损伤和TNFα的产生，但对肠上皮细胞无直接影响。尽管这些数据表明肝脏TNFα在改变肠道通透性中起作用， 蛋氨酸和胆碱缺乏症喂养的小鼠对TNFα诱导的肠道通透性改变具有遗传抗性，对肝损伤没有保护作用。临床和实验结果加强了肠道通透性变化与非酒精性脂肪性肝炎之间的联系，并提示肝损伤和炎症的早期阶段以TNFα和肌球蛋白轻链激酶非依赖的方式导致肠道通透性的改变。

虽然非酒精性脂肪性肝炎的发病机制可能是多因素的，但有新的数据表明，肠通透性的改变可能导致肝损伤。“肠肝轴”的出现暗示了肝脏损伤发病机制中肠道生理的变化。与喂食无结肠炎的高脂饮食的小鼠相比，喂食高脂饮食的小鼠诱导结肠炎会导致更严重的脂肪性肝炎。在受结肠炎影响的小鼠中，肠道微生物产物向门静脉的易位增加，这表明肠道屏障的破坏使促炎物质进入肝脏。研究表明肠道生理学和微生物群的变化与门静脉Toll样受体激动剂水平升高以及蛋氨酸和胆碱缺乏症模型中更严重的脂肪性肝炎相关联。

与这些动物数据平行，临床经验也支持肠肝轴的概念。病理性肠道疾病和肠道通透性改变与非酒精性脂肪性肝炎相关，包括腹腔疾病和炎症性肠病。益生菌治疗可改善非酒精性脂肪肝患者的肝脏转氨酶，提示肠道微生物在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用。目前还很少有证据表明终末期肝病或肝硬化会影响肠道生理，其机制尚不清楚。

meta分析结果进一步加强了肠道通透性在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的潜在作用，但独特的提示肝脏生理学的早期变化也可能影响肠道内稳态。肝损伤是在蛋氨酸和胆碱缺乏症饮食过程的早期，在肠通透性发生任何变化之前诱导的，这表明肝损伤的初始阶段可能以非TNFα依赖的方式参与观察到的肠通透性变化。然而，肝损伤可能影响肠道通透性的机制仍不清楚。临床研究表明，较高水平的TNFα与非酒精性脂肪性肝炎相关。通过激活长肌球蛋白轻链激酶和随后对紧密连接通透性的影响，它在调节肠道通透性中的作用已得到充分证实。尽管数据表明肝脏TNFα相关，但最终看来它并不是通过肌球蛋白轻链激酶依赖机制改变肠道通透性的原因。

除了TNFα外，其他几种细胞因子也参与了肠通透性的改变。目前没有发现肝脏和全身的IL1β水平有任何差异，IL1β可以通过肌球蛋白轻链激酶依赖的机制改变肠道通透性。IL6没有差异，IL6与肝脏相关的死亡率有关。IL1β可以通过克劳丁-2上调改变肠道通透性，尽管没有预期FITC-葡聚糖通透性增加。在蛋氨酸和胆碱缺乏症模型的不同时间点已经报道了血清和肝脏IL1β水平升高。其他一些介质，如转化生长因子β和纤溶酶原激活剂抑制剂-1，值得进一步研究以确定肠道通透性和肝脏的关系。

尽管TNFα在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用存在争议，但有数据强调其关键作用。当喂食蛋氨酸和胆碱缺乏症饮食时，TNF受体1和2均缺乏的小鼠出现了减弱的肝脂肪变性和纤维化，这表明TNFα/TNF受体介导的途径参与了非酒精性脂肪性肝炎的发病机制。给予TNFα抗体可减轻蛋氨酸和胆碱缺乏症饮食诱导的脂肪性肝炎的严重程度。沙利度胺，一种具有抗TNFα特性的免疫抑制剂，也被证明可以降低小鼠非酒精性脂肪肝模型中诱导的炎症反应。接受TNF抗体依那西普治疗的非酒精性脂肪肝患者的AST/ALT比值和血清C反应蛋白水平显著降低。数据表明肝脏TNFα不是通过肌球蛋白轻链激酶依赖机制改变肠道通透性的。然而，TNFα可能通过促进肠上皮细胞的更新而独立于肌球蛋白轻链激酶和紧密连接来调节肠通透性。TNFα也可能通过激活TNF受体1来改变通透性，这在酒精中毒的发病机制中是很重要的因此，不应完全忽视TNFα在非酒精性脂肪性肝炎发病机制和肠屏障丧失中的潜在作用。

临床和实验结果加强了肠通透性增加与非酒精性脂肪性肝炎之间的联系，同时也表明肝损伤和炎症的早期阶段以TNFα和肌球蛋白轻链激酶非依赖性方式导致肠通透性改变。随着越来越多的证据支持肠肝串扰的概念，需要进一步的研究来解释这种串扰发生的机制。