菌群-肠-脑轴在自闭症谱系障碍中的可能作用

新的研究指出，自闭症谱系障碍，简称自闭症，与肠道菌群之间可能存在联系，因为许多自闭症儿童同时出现胃肠道疾病。在自闭症患者中最常见到肠道菌群发生特定改变，通过这种改变可以触发自闭症人群中细菌代谢产物或肠道渗漏的机制。自闭症儿童的血液和尿液中观察到各种代谢物水平的变化，其中许多是细菌来源的，例如短链脂肪酸，吲哚和脂多糖。自闭症个体中肠道血统屏障的整合度较低。这解释了细菌代谢物向患者的渗漏，触发了新的身体反应或新陈代谢的改变。还检测到其他一些共同出现的症状，例如线粒体功能障碍，细胞氧化应激，血脑屏障紧密连接的改变以及皮质，海马，杏仁核和小脑的结构变化。不断增加的研究提示自闭症与肠道菌群失衡有关（营养不良）。尽管自闭症和肠道菌群之间的因果关系尚未得到很好的建立，但是食用特定的益生菌可能代表了无副作用的工具，可以重新建立肠道稳态并促进肠道健康。细菌衍生化合物作为新的可能的生物标志物的诊断和治疗价值，以及潜在的治疗策略。

菌群-肠-脑轴描述了双向的生理连接，以在菌群，肠道和大脑之间交换信息。胃肠道是人体内最大的表面，会遇到被肠屏障隔离的数万亿微生物。肠道屏障是由共生肠道菌群，粘液层和通过紧密连接连接的上皮细胞组成的。健康的微生物成分对健康至关重要，因为在肠道相关疾病和病症（例如炎症性肠病，肠易激综合症，糖尿病和肥胖症）中通常会观察到营养不良，但在痤疮，变态反应，心血管疾病，压力等非常规疾病中也常常观察到，抑郁症，阿尔茨海默氏病，多发性硬化症，帕金森氏症和自闭症。肠道菌群失衡更倾向于病原微生物比例增加。

除营养不良外，自闭症儿童的胃肠道症状比正常人群高四倍。这些儿童的胃肠道症状广泛，例如便秘，腹泻，腹胀，腹痛，反流，呕吐，气态，大便有臭味和食物过敏。在自闭症儿童中发现的细菌多样性较低，可能与胃肠道症状的严重程度有关。自闭症个体中梭菌物种（spp）的丰度较高，提示其参与了自闭症的发病机制。在无菌小鼠中观察到的大脑结构变化和较少的社交行为表明，微生物群与细菌之间存在功能性联系脑。然而，由于鼠类和人类微生物群之间存在重大差异，因此从无菌小鼠得出的结论对人类的有效性有限。然而，在无菌小鼠中观察到的行为变化提出了关于微生物群对人类代谢的作用机制的问题。

自闭症儿童中经常报告的胃肠道疾病合并症的核心问题包括：肠道菌群与中枢神经系统之间是否存在影响自闭症的病理？考虑到所有自闭症病例中只有大约三分之一与遗传原因有关，了解和调节微生物菌群-肠脑轴可能是改善疾病症状的有效且有希望的途径。

Srikantha和Mohajeri在综述文章中，总结所有同行评审的人类研究，以及关于将肠道菌群与自闭症联系起来并提出代谢产物的话题的综述，这些代谢产物在进一步验证后可以作为潜在的生物标志物。自闭症儿童中3-（3-羟基苯基）-3-羟基丙酸，3-羟基苯基乙酸和3-羟基马尿酸的升高提示苯丙氨酸代谢受到干扰。这些代谢产物与梭状芽胞杆菌的丰富性有关，这会使自闭症行为恶化。

是否有营养不良是引起自闭症的因素还是该疾病是否引起微生物改变尚待明确。然而，许多动物和人类研究无疑证实了自闭症与微生物群改变之间的相互关系。为了进一步缩小疾病的机理，需要进行更大样本量的研究，他们在综述文章中总结的工作显示出不同程度的统计学意义，并且一些结果是基于小样本量，还显示了方法和结果测量方法的巨大差异，要求对治疗方案进行标准化以实现更高的统计学意义和更好的研究结果之间的比较。

关于对肠道微生物的研究证明了自闭症人群的微生物组成发生了显着变化。与对照人群相比，在自闭症儿童中观察到的变化通常是细菌多样性普遍降低，而拟杆菌与硬毛虫的比率则显着降低。自闭症个体中梭状芽胞杆菌的丰度升高与自闭症行为的严重程度相关。关于为什么微生物群调节我们行为的进化解释是，宿主越是社会化，微生物就越能在整个社会中传播。

发现和理解微生物群与自闭症之间的联系对于找到该疾病的新治疗选择尤为重要。基于微生物组成变化（如益生菌和粪便微生物群转移）的自闭症行为的治疗在无菌小鼠和自闭症个体中显示出可喜的结果。服用益生菌可改善胃肠道疾病的合并症或刺激催产素的产生，从而积极影响社会行为。尤其是，自闭症儿童的粪便微生物群转移显着改善了自闭症行为症状和胃肠道问题。为了广泛使用这些治疗方法，必须进行更多的研究以微调治疗方法，分娩方式，安全性，持续时间和剂量。

肠道上皮中糖酶和己糖转运蛋白的mRNA表达降低可能是自闭症患者微生物组成发生某些变化的原因。进入结肠的更多单糖和二糖比其他细菌更倾向于某些细菌，因此导致肠道中代谢组的改变，从而影响宿主。这种改变可能导致紧密连接蛋白的不同表达水平，导致合并症，例如自闭症患者的肠通透性增加和血脑屏障完整性降低。这些变化的结果是细菌代谢产物可以进入并影响中枢神经系统。

自闭症中S-腺苷甲硫氨酸，谷胱甘肽和硫胺焦磷酸盐的血浆浓度显着降低，为机体内甲基转移过程中的干扰和细胞的还原能力降低提供了证据。细胞中氧化应激的增加会导致线粒体酶功能失常和活性氮物质的产生，这些活性氮物质可与丙酸相互作用并产生线粒体神经毒素，从而降低其还原能力。在具有较高丙酸水平的自闭症患者中发现较低的短链脂肪酸总量，表明丁酸的产生显着降低。细菌代谢产物丁酸酯和丙酸酯浓度的变化可能在自闭症的病理生理中起作用。

他们提出了一种可能的与自闭症相关的新物质家族，包括3-（3-羟苯基）-3-羟基丙酸，3-羟苯基乙酸和3-羟基马尿酸。这些代谢产物在自闭症患者的尿液中增加，这与自闭症与苯丙氨酸代谢异常有关。用抗生素和益生菌治疗自闭症患者的结果是，自闭症患者尿液中的这些代谢产物减少。另外，由于这种治疗，自闭症行为得到了改善。所建议的生物标志物的预测价值的证据仅基于一项进行良好的研究。因此，需要在独立的人类研究中验证这些分子对自闭症预测的有效性，以再次确认这些代谢物是自闭症行为代谢组的一部分的发现。

不同细菌种群的变化与几种细菌代谢产物之间的相关性以及与自闭症相关的行为变化，有必要进一步研究微生物-肠-脑轴，以深入研究导致自闭症病理的机制，以明确发现相互依存关系，导致自闭症的事件顺序，并提出明确的生物标记物和有效的治疗策略