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中风后脑肠轴

已有 547 次阅读 2021-1-22 12:30 |个人分类:医学知识|系统分类:科研笔记

中风后脑肠轴

根据世界卫生组织的统计,脑血管意外(中风)是全球第二大死亡原因和第三大残疾原因。在美国,每年有14万美国人死于中风。我国每年中风发病人数为250万,每年中风死亡人数为200万,占总死亡人口的22%。在世界范围内,中国中风发病率排名世界第一,在全球3000万中风病人中,中国占了三分之一。中风后幸存者中约75%有不同程度的残疾,其中重残占40%!

中风主要分为两类;缺血性中风(向大脑供血的血管中的阻塞)和出血性中风(大脑中血管变弱的破裂)。缺血性中风约占所有中风的70%-80%。缺血性中风最多的原因是大脑中动脉闭塞(MCAO),导致受影响区域的脑组织受损,其次是炎症和免疫反应。炎症反应通常表示组织损伤后的初始先天免疫反应,而免疫反应代表适应性免疫反应。肠脑轴/脑肠轴在缺血性中风后的炎症和免疫反应中起重要作用。

缺血性脑组织必须在中风后进行再灌注以挽救。因此,医学专家成功开发了两种用于缺血性中风的再灌注或再狭窄形式:(i)静脉内施用重组组织纤溶酶原激活剂进行溶栓;(ii)进行血管内血栓切除术以物理去除血凝块或其他阻塞的血液材料。但是,溶栓和血管内血栓切除术都有明显的局限性。因为两者都是在缺血性中风发作后的有限治疗窗内(例如,在约4.5小时内)进行,并且通常与不想要的作用(例如出血)相关。此外,由脑缺血引发的许多病理事件在再灌注或再通气之后在缺血后脑组织中持续发展,所谓的缺血再灌注损伤。溶栓和血管内血栓切除术虽然有效,但只能治疗一小部分缺血性中风患者,但效果有限。当前治疗缺血性中风的两个关键问题是:(i)延长血栓溶解和血管内血栓切除术的治疗窗口,以及(ii)开发针对组织缺血-再灌注损伤的治疗方法。

尽管在临床前环境的动物模型中显示了这些药物对脑缺血再灌注损伤的保护作用,但迄今为止,所有中风药物的临床试验都未能证明其对人类中风患者的疗效。失败的原因很多,但其中有两个可能很重要:(i)当前的动物卒中模型主要是使用年幼的动物进行的,这不足以反映人口老龄化的卒中;(ii)导致衰老的主要因素脑缺血再灌注损伤尚未完全确定。结果,目前没有有效的治疗剂在临床上证明对中风后脑缺血-再灌注损伤的治疗有效。

中风导致大脑和免疫器官的炎症和免疫反应。肠或胃肠道是主要的免疫器官,配备有最大的免疫细胞库,占整个免疫系统的70%以上,是人体中最大的巨噬细胞群。大脑与肠道之间的双向通信通常称为脑肠或肠脑轴。中风常常导致肠道运动障碍,肠道菌群失调,肠道“渗漏”,肠道出血,甚至是源自肠道的败血症,这通常与预后不良有关。越来越多的证据表明,肠道炎症和免疫反应在中风的病理生理中起着关键作用,并且可能成为其治疗的关键治疗靶标。缺血性脑组织产生与损伤相关的分子模式,以通过专门的模式识别受体(例如,Toll样受体)局部和全身地发起先天性和适应性免疫应答。中风后,先天免疫细胞包括嗜中性粒细胞,小胶质细胞或巨噬细胞,肥大细胞,先天淋巴细胞(分泌IL-17的γδT细胞)和自然杀伤性T细胞在数小时内作出反应,随后通过激活T和B淋巴细胞。 T细胞亚群可以帮助或加重缺血性脑损伤。促炎性Th1,Th17和γδT细胞通常与炎性损害增加有关,而已知调节性T细胞可通过增加抗炎细胞因子IL-10的分泌来抑制缺血后炎症。尽管已知起关键作用,但对中风后良好的炎症和免疫反应的研究仍处于初期阶段。对中风后良好的炎症和免疫反应的更好了解可能对开发有效的中风疗法很重要。

 

脑卒中后脑肠轴/脑肠轴的功能障碍是研究针对脑卒中的新机制以及预防和治疗策略的有前途的研究领域。大脑和肠道的双向轴关系是一个重要的网络,它通过迷走神经和长时间之间的许多途径进行通信。中风后,损伤引起的损伤相关分钟模式,细胞因子释放,血脑屏障变化,微生物群或营养不良发生改变以及肠渗漏会严重困扰脑肠轴,导致炎症和免疫细胞从肠迁移到脑。然而,脑肠轴变化背后的确切分子机制仍有待进一步研究。脑卒中后血脑屏障的变化和肠道引起的炎症和免疫反应以及脑卒中后漏气的肠道和营养不良可能是中风动物模型中要研究的重要课题。在人类中风患者中,肠道引起的炎症和免疫反应以及中风后渗漏性肠道和营养不良的变化尚未得到仔细研究。

脑卒中后血脑屏障的变化使炎症和免疫细胞从循环系统进入脑实质,并与中枢神经系统的先天免疫细胞相互作用。然而,这些炎症和免疫细胞如何以及在多大程度上改变疾病的进展,仍未完全了解。 Benakis等人的发现。研究表明,Treg细胞抑制肠道分泌IL-17的γδT细胞可以减轻小鼠中风后炎症。该研究为开发针对分泌肠道IL-17的γδT细胞活化和迁移的疗法提供了合理的理由。 Th17细胞在维持肠粘膜屏障,炎症和微生物易位中起着重要作用,并具有有效突破血脑屏障渗入中枢神经系统的能力。抑制Th17细胞因子可降低炎症。新的转基因模型可能有助于鉴定肠道迁移的免疫细胞的起源,作用和命运,从而有助于开发针对肠道炎性和免疫细胞的中风治疗新疗法。




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