饮食对肝病和肠道通透性的影响

营养过剩对肝脏疾病的病理生理学和发展至关重要。例如，高脂饮食可以通过减少保护性肠道细菌和有利于革兰氏阴性细菌的机会致病产物（如脂多糖）的流行来调节肠道微生物群的组成。门静脉循环中脂多糖的存在使TLR4和肝脏中与炎症相关的其他共受体结合，导致非酒精性脂肪性肝炎。

1、高脂肪饮食促进肝脏发炎

去乙酰化酶Sirtuin3，又名SIRT3,是Sirtuin蛋白家族的成员,主要位于线粒体基质,是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的蛋白去乙酰化酶,调节细胞的能量代谢以及氧化应激相关通路。它与肝脏某些疾病，如非酒精性脂肪肝的发生、发展密不可分。SIRT3,通过改善肝线粒体功能，对非酒精性脂肪性肝病具有保护作用。Chen等人把SIRT3基因敲除小鼠置于食物或高脂饮食治疗下18周,导致肝脏脂肪变性和炎症显著增加。缺乏SIRT3可促进高脂肪饮食后小鼠肠道微生物的失调，增加脱硫弧菌、Oscillibacter，减少Alloprevotella，进入循环的脂多糖增多，结肠和肝脏中大麻素受体1和2的表达失调，这与肠道微生物群的改变显著相关，并导致小鼠的肠道通透性受损和炎症。他们由此提出SIRT3缺乏通过肠道微生物群失调促进非酒精性脂肪肝进展，与肠道通透性受损相关。，丁酸钠（NaB）可以减轻这种情况（Chen, et al. 2019.）。

2、可溶性纤维微生物发酵失调诱发胆汁淤积性肝癌

膳食中的可溶性纤维被认为对健康状况有积极影响，因为它们被肠道细菌发酵成短链脂肪酸。食用这种纤维可以改善代谢综合征。

Singh等人2018年在《细胞》发表文章，报告了可溶性纤维微生物发酵失调诱发胆汁淤积性肝癌。文章提出虽然膳食可溶性纤维被广泛认为有助于健康然而，将可溶性纤维菊糖（而非不溶性纤维）加入到一种成分明确的饮食中，会诱发黄疸型肝细胞癌。这种肝细胞癌是微生物群依赖性的，在多个菌株的益生元小鼠中观察到，但在无菌或抗生素治疗的小鼠中没有观察到。此外，食用富含菊糖的高脂肪饮食会导致野生型小鼠的失调和肝癌。菊糖诱导的肝细胞癌进展通过早期胆汁淤积，肝细胞死亡，随后肝中性粒细胞炎症。药物抑制发酵或消耗发酵菌可显著降低肠道短链脂肪酸，预防肝细胞癌。用胆甾胺干预以防止胆汁酸的再吸收也能保护肝细胞癌。因此，尽管富含可发酵纤维的食物有其好处，但应谨慎处理，因为它可能增加肝癌的风险。因此，他们提出用纤维丰富食物来控制微生物群应该非常谨慎（Singh, et al., 2018.）。

Miles等人报道，在小鼠中，由纯化成分和缺乏可发酵纤维制成的成分明确的饮食促进低度炎症和代谢综合征，这两者都可以通过添加可发酵纤维菊糖来改善。与促进低度炎症相似，含纤维素的高脂和低脂饮食组分增加了右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎的严重程度。然而，与低度炎症的情况相反，在低脂肪和高脂肪饮食中，添加菊粉（而不是不溶性纤维纤维素）会进一步加重结肠炎的严重程度及其相关的临床表现（体重减轻和出血）。他们提出尽管菊糖和其他可发酵纤维可以改善低度炎症和相关代谢疾病，但它也有可能加重急性结肠炎诱导物引起的疾病严重程度（Miles, et al., 2017.）。

这些观察结果支持了新出现的假说，即可溶性纤维和短链脂肪酸的有益程度高度依赖于宿主的情况。因此，用纤维丰富食物来控制微生物群应该非常谨慎。Park等人提出短链脂肪酸产生IL-10（+）调节性T细胞，可能促进免疫耐受。然而，短链脂肪酸也能诱导Th1和Th17细胞免疫应答，因此，也有可能诱导炎症反应。当以高于生理水平的全身给药时，短链脂肪酸会导致T细胞反应失调和肾系统组织炎症。这些结果为慢性升高的短链脂肪酸的免疫和病理作用提供了见解（Park, et al., 2016.）。

Keshavarzian等人通过对酒精给药导致的大鼠肠道渗漏和内毒素血症和肝损伤的模型进行研究，证明燕麦科研阻止这些变化。

在非酒精性脂肪肝疾病中，高脂或高果糖饮食会增加肠道通透性并促进肠肝轴的紊乱。Biolato等人在2019年的《世界胃肠杂志》报告了他们进行的一项非酒精性脂肪肝患者地中海饮食和低脂饮食后的肠道通透性研究的结果。他们提出假设，饮食可以调节非酒精性脂肪肝患者的肠道通透性。他们采用交叉设计，共有29名白人受试者接受了16周的地中海饮食，16周的免费冲洗和16周的低脂饮食。两种饮食均属于低热量饮食，不允许进食任何补充食品。所有患者每两个月接受营养师随访。在基线和每个饮食期结束时完成对临床和代谢参数的评估。通过铬-51乙二胺四乙酸盐排泄测试（51Cr-EDTA）评估肠道通透性。在16周地中海饮食结束时，平均体重、平均腰围和平均转氨酶水平显着降低。这些益处在洗掉16周后和低脂饮食16周后都得以保持，没有进一步改善。 20例患者中有14例在基线时肠通透性发生改变，但在地中海饮食16周或低周16周结束时未观察到肠通透性的显着变化脂肪饮食。他们的研究表明，地中海饮食是治疗非酒精性脂肪肝患者超重，内脏肥胖和血清转氨酶的有效策略。但是对地中海饮食改善非酒精性脂肪肝患者的肠通透性，则还需要做进一步研究（Biolato， et al. 2019.）。

Damms-Machado等人通过检查乳果糖对甘露醇比值判断患有和不患有肝脂肪变性的肥胖患者接受减肥计划是否能改善肠道屏障功能，以及患有或不患有肝脂肪变性的肥胖患者在这一功能方面是否存在差异。有脂肪变性的肥胖患者肠道通透性较无脂肪变性的肥胖患者增加。在52周内进行减肥计划和全面生活方式调整的肥胖和肝脂肪变性患者将增加的通透性降低到正常范围，这突出了肠道通透性与体重和胰岛素抵抗以及脂肪肝之间的联系肥胖背景下的疾病。数据表明，肠道屏障渗漏与肝脏脂肪变性有关，可能成为未来脂肪变性治疗的新靶点（Damms-Machado, et al. 2017.）。

自身免疫性肝炎是一种慢性自身免疫性肝病，伴有Treg/Th17失衡和肠道通透性增加。Hu等人研究了高纤维饮食和丁酸钠对实验性自身免疫性肝炎中Treg/Th17和肠道屏障功能的影响。与模型对照组相比，喂食高纤维饲料或丁酸钠的小鼠血清转氨酶水平显著降低，肝损伤轻微。此外，高纤维饲料和丁酸钠喂养小鼠的Treg/Th17比值显著高于模型对照组。此外，高纤维日粮和丁酸钠显著增加肠道紧密连接蛋白，降低肝脏中大肠杆菌蛋白。研究表明高纤维饮食和丁酸钠可以通过调节免疫调节细胞和肠道屏障功能来减轻自身免疫性肝炎的发展，两种治疗均显著降低血清转氨酶、肝脏中大肠杆菌蛋白和肝损伤，增加Treg/Th17比率和TJ蛋白（Hu, et al. 2018.）。