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孕烷X受体

已有 5282 次阅读 2021-1-21 03:41 |个人分类:疾病知识|系统分类:科研笔记

孕烷X受体

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是核受体超家族成员之一。其主要功能是感知外来有毒物质的存在,并相应地上调参与解毒和清除这些物质的蛋白质的表达。它主要在肝脏,小肠,胃,肾脏等组织中表达, 是细胞色素P450基因CYP3A4的转录调节因子,在机体异源性/内源性物质的代谢及排泄过程中起重要的调节作用。它可以被一系列诱导细胞色素P4503A4酶的化合物激活,包括地塞米松和利福平。细胞色素P4503A4酶是身体中一种重要的酶,主要存在于肝脏和小肠,可以氧化外源有机小分子,如毒素或药物,以便其排出体外。孕烷X受体可以通过调节其下游靶基因的表达,直接参与机体脂质,胆固醇和糖代谢,维持机体内环境的稳态。

意大利都灵大学医学系Musso等人在2016年的《自然评论:药物发现》发表文章“非酒精性脂肪性肝炎:新的分子靶点和治疗策略”报道非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝病,包括从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎的组织学谱。非酒精性脂肪性肝病组织学范围从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎,后者有不同程度的纤维化。非酒精性脂肪肝炎可进展为肝硬化,预计到2020年将成为肝移植的主要病因。非酒精性脂肪性肝炎被认为是肝移植最常见的适应症。目前对非酒精性脂肪性肝炎还缺乏有效的药物治疗,研究新的治疗方法是目前研究的重点领域,包括核转录因子的调节;靶向脂毒性和氧化应激的药物;以及细胞能量稳态、代谢和炎症反应的调节。提高炎症和纤维化解决率的策略也有望逆转肝脏疾病的晚期。

非酒精性脂肪肝炎治疗的几种药理学策略,反映了假定的致病机制,处于临床前或临床早期发展阶段,包括调节核转录因子、逆转脂毒性和氧化应激以及调节细胞能量稳态和代谢。与这些代谢途径平行的是,越来越多的证据表明,在非酒精性脂肪肝炎中,引发肝脏疾病的大量noxae会聚集到常见的、定型的损伤、炎症和纤维化模式。介导细胞损伤和炎症的分子机制也被实验治疗所针对,包括炎症小体、趋化因子和花生四烯酸的调节。

肝脏疾病的发展是一个动态过程的一部分,如果在从脂肪肝向肝纤维化和肝硬化发展的过程中对潜在的纤维化刺激得到纠正,这个过程可能会消退。在此基础上,一些针对参与纤维形成的关键致病机制的治疗策略正在被评估,包括半乳糖凝集素3、白三烯、半胱氨酸蛋白酶、刺猬信号和赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抑制剂。这些有希望的药理学策略可能成为个体化治疗非酒精性脂肪肝炎的工具,针对每个患者和疾病的每个阶段的主要致病机制。

孕烷X受体(PXR,NR1I2)兴奋的典型效应包括增强肝脏摄取和伴随增加哺乳动物肝脏和肠道中的首过代谢和药物流出。在接受联合治疗的患者中,孕烷X受体介导的基因调控代表了许多食物-药物、草药-药物和药物-药物相互作用的分子基础。此外,孕烷X受体激活促进某些恶性肿瘤的化疗抵抗。更多的研究表明持续的孕烷X受体激活会加剧脂肪肝的发展。肝脏中孕烷X受体活化的额外代谢作用是抑制脂肪酸氧化和糖异生。因此,确定无毒和选择性的孕烷X受体拮抗剂是当前的研究热点。抑制孕烷X受体可以减少癌症、脂肪肝和糖尿病患者的不良反应,提高治疗效果,提高临床疗效。

孕烷X受体是核受体超家族的一员,在肝脏和肠道以及其他组织和细胞中均有表达。PXR被多种内生素、膳食化合物和药物激活。这种核受体是CYP3A同工酶的主要转录调节因子,同时也调节大量的酶和转运体,参与内源性和外源性药物的药代动力学孕烷X受体通过调节糖脂代谢影响能量平衡。激活孕烷X受体也可以保护肝脏免受有毒胆汁酸的侵害。孕烷X受体在肝内稳态、炎症性肠病、肝脂肪变性和纤维形成中的新作用已被证实。孕烷X受体直接调控多药耐药蛋白1(MDR1)和其他参与药物代谢的重要蛋白的表达。药物相互作用会影响心血管疾病、肺结核、艾滋病和癌症患者。尤其是癌症患者,在这种相互作用的高风险,如多药联合治疗。孕烷X受体活化可影响化疗药物的疗效,因此靶向孕烷X受体可能是改善化疗药物药代动力学的一种新策略,从而为癌症患者提供更安全有效的治疗方法。

胆汁酸在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用

非酒精性脂肪肝在世界范围内的发病率越来越高。肝组织学上表现为巨脂肪变性,但临床上常无症状。然而,它可以进展为非酒精性脂肪性肝炎,这是一种以炎症和纤维化为特征的更严重的肝脏疾病。进一步的进展会导致肝硬化,使患者易患肝细胞癌或肝功能衰竭。单纯性脂肪变性发展为脂肪性肝炎的机制尚不完全清楚。然而,已经提出了多种途径。这些途径中的一个共同联系是胆汁酸内稳态的破坏。胆汁酸除了有助于脂质和脂溶性维生素的吸收外,还起着配体的作用。例如,它们与法尼类X受体结合,法尼类X受体参与维持胆汁酸、葡萄糖和脂质稳态的许多途径。这些途径的改变会导致能量平衡失调,增加炎症和纤维化。随着时间的推移,反复的损伤可能是脂肪性肝炎发展的关键。因此,目前的药物治疗针对这些途径的各个方面,试图减少和阻止炎症和纤维化。

胆汁酸在这些不同途径中的作用以及这些途径的改变如何导致脂肪性肝炎。虽然目前还没有批准的药物治疗肝脂肪变性或脂肪性肝炎。

Aramchol是正在开发的一种研究的治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。Aramchol是胆酸和花生酸的结合物,是合成脂肪酸/胆汁酸结合物(FABAC)的成员。FABACs由内源性化合物组成,口服给药具有潜在的良好安全性和耐受性参数。Aramchol最初的目的是将溶解胆固醇的部分(饱和脂肪酸)与胆汁酸(胆酸)结合起来,作为一种载体,使胆汁分泌到胆汁中,并进入肠肝循环溶解胆石。在研发过程中发现Aramchol可减少喂食高脂肪饮食动物的肝脏脂肪浸润,从而影响肝脏脂肪代谢。Ratziu 等人在2018年的《Proc. Hepatol》报告了硬脂酰辅酶a去饱和酶抑制剂aramchol在非酒精性脂肪性肝炎患者中的2b期随机安慰剂对照研究的一年结果。在这项Ⅱa期临床研究中证明,Aramchol可显著降低肝脏脂肪含量,改善与脂肪肝相关的代谢参数。在一年的研究中,Aramchol显示肝脏脂肪减少,生化指标得到改善,非酒精性脂肪性肝炎消退和纤维化减少,降低了ALT、AST,并改善血糖控制(HbA1c)。研究证明Aramchol使用安全,没有严重的不良影响。

去乙酰化酶Sirtuin3,又名SIRT3,是Sirtuin蛋白家族的成员,主要位于线粒体基质,是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的蛋白去乙酰化酶,调节细胞的能量代谢以及氧化应激相关通路。它与肝脏某些疾病,如非酒精性脂肪肝的发生、发展密不可分。SIRT3,通过改善肝线粒体功能,对非酒精性脂肪性肝病具有保护作用。Chen等人把SIRT3基因敲除小鼠置于食物或高脂饮食治疗下18周,导致肝脏脂肪变性和炎症显著增加。缺乏SIRT3可促进高脂肪饮食后小鼠肠道微生物的失调,增加脱硫弧菌、Oscillibacter,减少Alloprevotella,进入循环的脂多糖增多,结肠和肝脏中大麻素受体1和2的表达失调,这与肠道微生物群的改变显著相关,并导致小鼠的肠道通透性受损和炎症。他们由此提出SIRT3缺乏通过肠道微生物群失调促进非酒精性脂肪肝进展,与肠道通透性受损相关。丁酸钠(NaB)可以减轻这种情况。




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